Como gerir o linfoma intra-ocular

O linfoma intra-ocular é uma entidade rara, e pode disfarçar-se de doença inflamatória ocular, frequentemente respondendo parcialmente ao tratamento com corticosteróides. Como resultado, o diagnóstico e o tratamento podem ser retardados por anos com um impacto significativo tanto na visão como na mortalidade. Por isso, a consciência desta doença e as subtilezas da sua apresentação, juntamente com a suspeita clínica, é crítica. Neste artigo, vamos compartilhar dicas de diagnóstico e estratégias de tratamento para este tipo insidioso de câncer.

Definições e classificações

Linfoma intra-ocular é categorizado como vítreo ou uveal com base no local envolvido, sendo este último subdividido em coróide, corpo ciliar ou íris. Além disso, é classificado como primário, quando apenas o olho está envolvido, ou secundário quando está associado a linfomas sistêmicos ou do sistema nervoso central pré-existentes. O linfoma vítreo primário (PVRL) está intimamente relacionado com o linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL), e é uma malignidade agressiva. Em contraste, os linfomas uveais primários são mais tipicamente indolentes, semelhantes aos linfomas ad anexos oculares ou orbitais em termos de agressividade.

A predilecção dos linfócitos para o cancro reside na essência da sua função. No início do desenvolvimento dos linfócitos T e B, os genes responsáveis pelo reconhecimento de antígenos sofrem rearranjos, inserções e deleções, resultando em um enorme repertório de células imunes. Após o reconhecimento do antígeno, as células B sofrem rápida proliferação e hipermutação somática adicional dos genes de imunoglobulina e não-imunoglobulina, bem como quebras e recombinação de cadeias duplas durante a mudança de classe, a fim de produzir anticorpos altamente específicos. Simultaneamente, as verificações celulares normais da mutagénese, incluindo as respostas aos danos do ADN e à apoptose, são desreguladas, e a diferenciação celular é reprimida transcrição.

Estes processos, críticos para a capacidade do sistema imunológico de eliminar patógenos, também colocam os linfócitos T e B em risco para as translocações cromossômicas e outras mutações que caracterizam os linfomas. Esses processos normalmente ocorrem dentro dos centros germinativos e podem dar origem a linfomas difusos de grandes células B (DLBCL), o subtipo que é mais comumente encontrado no PVRL. Processos similares ocorrem fora dos centros germinativos em locais de exposição a patógenos repetidos, podendo dar origem a linfomas de zona marginal (MZ) ou tecido linfóide associado à mucosa (MALT). Especificamente, a estimulação antigênica repetida associada à infecção orbital por Chlamydia pistaccii ou síndrome de Sjögren pode dar origem a linfomas de zona marginal extranodal (EZML)1,2 mais típicos do linfoma orbital, assim como muitos linfomas uveais.

I. PVRL

– As características salientes do linfoma vítreo primário são:

– Apresentação clínica. PVRL apresenta-se como vitrite sem envolvimento da retina em pacientes de meia-idade ou idosos, e raramente em pacientes mais jovens. Não tem clara predileção racial ou de gênero.3 A apresentação e os achados do exame clínico podem variar, mas os pacientes mais comumente se queixam de visão embaçada e flutuadores. Há geralmente células vítreas moderadas, aparecendo como grandes células únicas homogêneas, e neblina, bem como alterações pigmentares do epitélio da retina, com um segmento anterior silencioso. Existem óbvios infiltrados amarelos da subretina em metade dos pacientes, o que às vezes pode levar a desprendimentos sólidos de RPE. As projeções nodulares focais dos infiltrados de RPE ou sub-RPE podem ser vistas na tomografia de coerência óptica na maioria dos olhos e a angiografia fluorescente pode revelar lesões focais hipoflourescentes. Edema macular e vazamento vascular da retina são achados raros, e o nervo óptico está envolvido de forma variável. Embora o segmento anterior seja frequentemente silencioso, podem ser vistos iritis e precipitados queraticos.4 Há miríades de achados atípicos, incluindo vasculite retiniana, glaucoma inflamatório, queratopatia neurotrófica, descolamento coróide, degeneração da retina, hipema, hipopião, oclusão da veia retiniana e edema de disco óptico.5

– Linfoma de vítreo primário de células T. A PVRL de células T apresenta uveíte anterior mais comumente que a PVRL de células B e é mais provável que tenha invadido a íris. O envolvimento do SNC ocorre em taxas semelhantes às do B-PVRL, mas a presença de linfoma sistêmico é mais comum. Os tumores são geralmente menos responsivos ao metotrexato, embora este agente possa ser usado junto com outras quimioterapias; resulta em uma remissão menos comum do que no LVB-PVR. A mortalidade é variável, mas geralmente a sobrevivência é inferior a um ano.6

Leucemia/linfoma de células T (ATL) adultos, causada pelo vírus T-lymphotrophic tipo 1 (HTLV-1) humano, é uma causa rara de linfoma intra-ocular associado ao linfoma cutâneo e ao linfoma do SNC. O vírus HTLV-1 é endêmico no Japão, Caribe e África Central; causa paresia anterior, intermediária ou panuveíte, assim como uma paresia espástica e miopatia. O ATL é raro entre os portadores do HTLV-1, apresentando-se em menos de 5% dos pacientes nas quarta a sexta décadas de vida. Caracteriza-se por infiltrados retinianos profundos começando na periferia média e progredindo posteriormente, o que distingue esta entidade da uveíte do HTLV-1.7 Vasculite e vitrite sintomática, assim como manchas de leopardo na FA, podem ser vistas. Além da retina e do envolvimento de tumores vítreos, córneas, conjuntivais e orbitais têm sido descritos.8 A ATL apresenta-se como um dos quatro subtipos ao longo de um contínuo de transformação, de benigna para agressiva, sendo esta última resistente à quimioterapia e associada à mortalidade dentro de quatro a seis meses.8

Diagnóstico

Diagnóstico do linfoma intra-ocular foi historicamente feito pelo achado histológico de células linfóides atípicas com grandes núcleos irregulares e núcleos proeminentes isolados do vítreo.

Estes estudos foram aumentados com coloração imunohistoquímica principalmente para marcadores linfocitários B e T. A metodologia moderna envolve citometria de fluxo, o que permite a avaliação simultânea de múltiplos marcadores de superfície para traçar o perfil da amostra de forma mais completa. Além disso, a reação em cadeia da polimerase pode ser usada para detectar rearranjos clonais nos genes da imunoglobulina ou do receptor de células T. Finalmente, a análise da interleucina extracelular (IL)-10 e a relação da IL-10 com a IL-6 via torneira aquosa ou vítrea tem sido utilizada para indicar linfoma com sensibilidades de 0,80 a 0,90 e especificidades de 0,90 a 1,00,4,9 A IL-10 é uma citocina reguladora mais fortemente associada a respostas imunes antitumorais, enquanto a IL-6 é central para a maioria das respostas uveíticas infecciosas e inflamatórias. Embora a elevação relativa nestas citocinas seja frequentemente um bom discriminador dos processos neoplásicos versus inflamatórios, não é um indicador diagnóstico absoluto, como demonstrado por vários pesquisadores, incluindo Esen Akpek, MD, e seu grupo no Wilmer Eye Institute.10

Amostras não diluídas de até 4,5 ml podem ser obtidas usando uma vitrectomia padrão de três portas, de 20 a 25 gauge, com a infusão desligada para não diluir a peça. A infusão de ar ou perfluoron pode ser usada durante o procedimento para prevenir a hipotonia, mantendo uma amostra não diluída. O rendimento do diagnóstico é relatado entre 10 e 75 por cento usando esta técnica.11 (Esta variabilidade é provavelmente devida a variações no processamento da amostra). Alternativamente, amostras vítreas podem ser obtidas no escritório através de uma torneira vítrea, ou com uma unidade de vitrectomia portátil (Intrector, Insight Instruments, Stuart, Florida),12 embora esta abordagem seja limitada pelo tamanho menor da amostra e não tenha sido validada em casos de suspeita de linfoma intra-ocular.

Os desafios para o diagnóstico citológico de PVRL a partir de amostras de vítreo incluem a grande infiltração de linfócitos T reativos e macrófagos, que podem superar as células do linfoma, bem como a fragilidade das células do linfoma. Intuitivamente, pode parecer que a aspiração suave através de uma agulha de grande diâmetro ou vitrector de grande diâmetro pode preservar melhor a integridade celular do linfoma do que a vitrectomia de pequeno diâmetro, mas a superioridade de uma técnica não foi demonstrada de forma conclusiva.11 Em vez disso, recomenda-se a adição imediata de meios de cultura celular suplementados com soro de bezerro fetal, transporte a frio e processamento rápido para otimizar o rendimento diagnóstico.13 Importante, a inclusão de múltiplos parâmetros (histologia, citometria de fluxo, citocina e análise por PCR) aumentará o rendimento diagnóstico.

A consulta pré-operatória com o patologista também é crítica. Idealmente, as amostras seriam obtidas antes do tratamento com corticosteroides; mas estes casos são frequentemente suspeitos apenas após uma resposta inadequada ou transitória aos esteroides. Apesar destes esforços, a vitrectomia de repetição ou biópsia retiniana/corretiniana pode ser necessária.

Aproximadamente 65 a 90% dos pacientes com PVRL terão PCNSL na apresentação, ou eventualmente a desenvolverão.3 Por este motivo, a avaliação completa e o monitoramento cuidadoso dos pacientes para o envolvimento do SNC é crítico. A ressonância magnética com contraste também deve ser realizada, e a análise do líquido cefalorraquidiano deve ser obtida em consulta com um oncologista. A análise citológica do líquor, embora geralmente de baixo rendimento, pode poupar o paciente de uma biópsia vítrea ou corioretal mais invasiva.

Tratamento

PVRLs são geralmente sensíveis à radiação e respondem bem ao metotrexato14 e, no caso de PVRL de células B, rituximab.15 O tratamento é melhor coordenado com um oncologista e pode, em última instância, refletir as preferências do paciente. Embora não tenha havido ensaios de tratamento controlado randomizado, as recomendações do Simpósio Internacional do Grupo Colaborativo de Linfoma Primário do SNC são para tratar doença ocular unilateral com terapia local composta de methotrexate intravitreal e rituximab, seja sozinho ou em combinação com terapia de radiação de feixe externo de 30 a 35 Gy. A doença ocular bilateral pode ser tratada localmente ou com quimioterapia sistêmica, preferencialmente com quimioterapia intravitreal adjuntiva. Finalmente, quando o SNC está envolvido, recomenda-se o uso de metotrexato e rituximab em altas doses sistêmicas, juntamente com a quimioterapia intravitreal, já que a terapia sistêmica tem penetração vítrea limitada. A irradiação de todo o cérebro com radioterapia ocular é reservada para doença quimiorresistente.3

O prognóstico visual para PVRL é geralmente limitado, a menos que o tratamento seja iniciado logo após o início dos sintomas clínicos, e a recorrência ocular ocorre em 22% dos casos após o tratamento.16 A doença do SNC ocorre concomitantemente ou após o diagnóstico de PVRL em 65% a 90% dos pacientes, e acredita-se que represente múltiplos focos, freqüentemente subclínicos, de doença concomitante.3 A terapia sistêmica, portanto, é defendida por alguns para tratar ou prevenir doença subclínica. O tratamento típico do linfoma do SNC é um regime intenso de quimioterapia intravenosa à base de metotrexato, que muitas vezes é combinada com quimioterapia intratecal e/ou radiação de todo o cérebro e carrega uma morbidade significativa. O maior estudo, embora retrospectivo, de PVRL até o momento16 envolveu 78 pacientes e não encontrou diferença significativa na ocorrência de doença do SNC entre pacientes tratados localmente, sistemicamente ou com uma abordagem combinada. Em média, 36% dos pacientes desenvolveram envolvimento do SNC neste estudo europeu, comparado a 47% dos indivíduos em um estudo internacional,17 que também não encontrou diferença no envolvimento do SNC entre os grupos de tratamento.

II. Linfoma uveal

– Para o linfoma uveal, existem algumas pistas diagnósticas e aspectos do tratamento a ter em mente:

– Apresentação clínica. Enquanto PVRL não tem predileção de gênero, o linfoma uveal, por outro lado, apresenta-se mais comumente em homens, nas sexta e sétima décadas de vida, mais comumente com visão desfocada ou sem sintomas. A apresentação é geralmente unilateral, embora a doença bilateral em centros de referência terciária tenha sido relatada em até 54% dos casos.18 A maioria dos pacientes não tem linfoma sistêmico. Os achados oculares incluem lesões coróides multifocais, cremosas, amarelo-brancas19, freqüentemente com hipofluorescência precoce e hiperfluorescência tardia na FA; pregas corioretinas, obscurecimento dos vasos coróides, descolamentos da retina e, menos comumente, derrame uveal.18

Figure 1. Uma mulher de 70 anos de idade apresentou uma história de visão desfocada e constantes flashes cintilantes no olho direito que começaram mais de um ano antes. Ela tinha sido tratada com cirurgia de catarata, depois voriconazol após ter desenvolvido vitrite e lesões subretinais brancas e cremosas. Quando suas lesões não responderam e ela desenvolveu vitrite no olho esquerdo, ela foi encaminhada ao nosso instituto. Na apresentação, sua visão estava contando dedos no olho direito e 20/50 no esquerdo. O exame revelou leve inflamação da câmara anterior com finos precipitados queraticos e depósitos de lentes, 1+ vitrite, 2+ névoa e bolas de neve inferiores, assim como (A) uma prega macular e infiltrados sub-retinianos cremosos amarelo-brancos dispersos, assim como alterações de RPE no ponto leopardo (seta). (B) A angiografia de fluoresceína do olho direito revelou bloqueio pelas lesões subretinais maiores, bem como pelos detritos vítreos (ponta de seta), manchas manchadas na mácula e defeitos de janela manchados na área das alterações de RPE do ponto leopardo (seta). (C) A TOC através de uma das lesões nasais revelou hiperrefletividade puntiforme, possivelmente representando células linfoma na retina externa e descolamentos epiteliais pigmentares com depósitos sub-RPE de material hiperrefletivo. O exame do olho esquerdo mostrou 0,5+ de células vítreas e nebulosidade, um fundo de fundo sem precedentes além do edema macular do cistoide, visto também na TOC (D) com focos hiperrefletivos puntiformes semelhantes aos vistos no olho direito. (E) FA revelou fugas de potro petaloide e manchas difusas em toda a retina. Biópsia vítrea e subretiniana do olho direito revelou células linfoma CD19+CD5+CD10- Células B. A RM não revelou lesões e o paciente foi tratado com metotrexato intravitreal (400 mcg/0,1 ml) e rituximab (1 mg/0,1 ml). Posteriormente ela desenvolveu dor de cabeça, pressão facial e desequilíbrio, bem como um defeito do campo visual esquerdo e foi encontrado envolvimento dos lobos temporal posterior direito e frontal esquerdo. Ela foi então tratada com methotrexate sistêmico de alta dose e rituximab.

O envolvimento ou extensão anexial muscular é comum; manifesta-se frequentemente como uma lesão subconjuntival rosa ou sub-tenonal. Características adicionais, mais comuns no linfoma da íris e do corpo ciliar, incluem inflamação do segmento anterior, glaucoma/hipertensão ocular causada pela infiltração das estruturas angulares, elevação da pressão venosa episcleral por extensão extra-ocular e rubeose com fechamento angular.19

OCT revela alterações da retina que refletem o crescimento do tumor coróide subjacente, com tumores menores associados a um contorno liso ou calmo da retina e tumores maiores associados a uma topografia ondulada ou ondulada da retina, bem como irregularidades na RPE e na retina externa.20 Uma OCT com imagem aumentada em profundidade pode dar detalhes sobre o tumor subjacente. A ultra-sonografia B-scan revela um espessamento coróide acusticamente oco, medindo de 0,9 a 8,9 mm, e vitrite variável.21

linfomas de Iris presentes com visão embaçada e olhos vermelhos doloridos. O exame revela inflamação da câmara anterior ou pseudo-hipopiona, precipitados ceraticos, sinéquias posteriores e injeção ciliar. Enquanto estes tumores podem se mascarar de uveíte anterior, várias características distintas incluem íris infiltrativa ou lesões ciliares do corpo, vasos aberrantes da íris, hipema e lesões conjuntivais do salmão-patch. Os tumores linfóides da íris podem ser lesões linfoproliferativas não malignas, mas são frequentemente células B de grau superior ou mesmo linfomas de células T. Em uma série, cerca de metade dos pacientes tinham linfomas primários do íris e metade tinha metástases sistêmicas.22

Figure 2. Um homem de 89 anos de idade apresentou uma “teia de aranha” no olho esquerdo durante seis meses que não melhorou com esteróides tópicos ou sub-Tenon, bem como novas bóias flutuantes no olho direito. Na apresentação, sua visão foi 20/30 no olho direito e movimento das mãos com um defeito pupilar aferente no olho esquerdo. O exame mostrou 2+ células vítreas com ligeiras alterações do pigmento macular no olho direito (A) e 3+ células vítreas e névoa, edema/infiltrado discal, vasculite obliterativa e branqueamento da retina no olho esquerdo (B). A FA mostrou uma leve granularidade do ponto leopardo na mácula direita (C) e uma vasculite oclusiva no olho esquerdo (D). A ICG mostrou algumas manchas hipopigmentadas na mácula direita (E). Um TOC através da mácula esquerda mostrou um infiltrado macular difuso (F). A mácula direita apresentava pequenos depósitos subretinianos (não mostrados). O linfoma estava alto no diferencial amplo e o paciente foi iniciado com sulfametoxazol/trimetoprim oral e valgancyclovir, e uma vitrectomia diagnóstica com injeção intravitreal de metotrexato, ganciclovir, foscarnet e clindamicina foi realizada no dia seguinte. A peça de vitrectomia revelou apenas CD19+CD5-CD10- células B grandes kappa fracas. O exame para linfoma sistêmico ou do SNC foi negativo. O infiltrado difuso da retina melhorou após três semanas (G), embora sua visão nunca tenha melhorado, provavelmente devido ao envolvimento do nervo óptico. O paciente foi tratado com methotrexate intravitreal e rituximab em ambos os olhos até desenvolver uma vasculopatia oclusiva no olho direito após a injeção de rituximab. Ele continuou com o metotrexato intravitreal por quase um ano antes de desenvolver uma lesão pars plana, que é preocupante para recorrência no olho direito.

– Fisiopatologia. Debatidamente considerados como hiperplasia linfóide, neoplasia linfóide e linfoma de zona marginal extranodal (EMZL), imunohistoquímica e resultados de PCR sugerem que os linfomas uveais representam um espectro desde lesões linfoproliferativas até linfomas de baixo grau. Eles são principalmente IgM+, geralmente monotípicos em relação à cadeia leve de Ig, com níveis variáveis de semelhanças com o EMZL sistêmico. Alguns casos demonstram monoclonalidade por PCR. Curiosamente, as extensões extraoculares são geralmente compostas de células mais benignas ou mesmo infiltrados completamente reactivos23 e as células reactivas são principalmente pequenas células CD20+ B com muito menos células T reactivas do que no PVRL.24

– Linfoma uveal secundário. O linfoma coróide secundário ou metastático mais comum é o DLBCL, seguido de mieloma múltiplo, leucemia crónica das células B,
>plasmocitoma extramedular, linfoma linfoplasmocítico, EMZL e macroglobulinemia de Waldenstrom.3,21 O envolvimento da íris e do corpo ciliar é muito mais comum no linfoma uveal secundário (20 a 30% contra apenas 4% a 8% no linfoma uveal primário) e estes linfomas uveais anteriores tendem a ser malignos de grau um pouco mais elevado.21

Diagnóstico

Diagnóstico do linfoma uveal pode, por vezes, ser feito por amostragem dos componentes epibulbar, conjuntival ou orbital da doença. No entanto, como já referido, estes são mais susceptíveis de serem células inflamatórias linfoproliferativas ou reactivas do que os componentes uveais.

Figure 3. Uma mulher de 77 anos de idade apresentou visão desfocada, dor e lacrimejamento no olho esquerdo. A sua acuidade visual media 20/20 no olho direito e 20/60 no esquerdo. A pressão intra-ocular era de 11 mmHg OD e 25 mmHg OS. Ela tinha 2+ células no olho esquerdo com precipitados ceraticos de gordura de carneiro em toda a córnea inferior. Ela foi tratada com esteróides tópicos e cicloplegia para uma uveíte unilateral granulomatosa. A pressão ocular subiu para 52 mmHg e ela eventualmente foi submetida a cirurgia de filtração de glaucoma e extração de cataratas. Quando voltou três meses depois, houve uma lesão da íris infiltrativa neovascular, bem como vitrite (A). O ultra-som revelou toque iridocorneal e opacidades retro-iridais sugestivas de lesão linfoproliferativa ou inflamatória (B). Ela recebeu uma injeção de bevacizumab e foi submetida a uma biópsia cirúrgica da íris que revelou estroma iris difusamente infiltrado por linfócitos de tamanho médio com cromatina ocasionalmente aglomerada e núcleos raros (C). Os achados citométricos de fluxo foram mais consistentes com um linfoma difuso de grandes células B, com alta taxa proliferativa (>90% pela coloração imunohistoquímica MIB-1). O perfil imunológico citométrico de fluxo foi positivo para CD20, BCL-2, BCL-6 e MUM-1, negativo para CD5 e CD10. A fração proliferativa foi de 90 por cento. Uma ressonância magnética revelou lesões parietais e bilaterais do corpo caloso direito e envolvimento multifocal do SNC (D). O paciente recusou tratamento sistêmico e foi tratado apenas localmente com metotrexato. Mais tarde ela faleceu devido a complicações relacionadas ao linfoma sistêmico.

Alternativamente, as amostras podem ser obtidas através da aspiração transvitreal ou transescleral por agulha de lesões coroidais, ou por biópsia direta da íris ou do corpo ciliar. O componente vítreo também é mais comumente linfoproliferativo ou reativo, e não necessariamente útil no diagnóstico. A investigação sistêmica para linfoma deve incluir RM do cérebro, bem como hemograma completo, eletroforese de proteínas séricas, tomografia computadorizada abdominal e torácica ou PET, e biópsia de medula óssea.

Tratamento

O prognóstico para linfoma coróide primário é muito bom, com a grande maioria alcançando remissão completa após radioterapia e estabilidade ou remissão incompleta após quimioterapia. O prognóstico para linfoma coróide metastático depende do diagnóstico primário, mas um terço dos pacientes sucumbiu ao câncer em um estudo.21 Embora o eventual envolvimento do SNC seja bastante comum no PVRL, o desenvolvimento de linfoma sistêmico ou do SNC é raro no linfoma coróide primário.25,26

Em resumo, embora os linfomas intraoculares sejam raros e clinicamente variáveis, certos cenários devem levantar suspeitas para estes tumores potencialmente devastadores. Em particular, a vitrite crônica isolada, lesões unilaterais coroidais multifocais e uveítes unilaterais posteriores pouco responsivas em pacientes com mais de 40 anos de idade devem estimular avaliação adicional, como ultra-som, FA, TOC de lesões individuais e biópsia vítrea, ou encaminhamento a um especialista em uveítes ou oncologista ocular. REVISÃO

Dr. Hassman é um colega de uveíte e o Dr. Shakoor é professor assistente no Moran Eye Center da Universidade de Utah. Nenhum dos autores tem interesse financeiro em qualquer produto mencionado no artigo.

1. van den Brand M, Scheijen B, Hess CJ, van Krieken JHJ, Groenen P. Pathways towards indolent B-cell lymphoma – Etiology and therapeutic strategies. Sangue Rev 2017;31:6:426-435.

2. Acoplamento SE. Patologia Molecular do Linfoma. Eye (Lond) 2013;27:2:180-189.

3. Chan CC, Rubenstein JL, Coupland SE, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: Um relatório de um simpósio internacional do Grupo Colaborativo de Linfoma do Sistema Nervoso Central Primário. Oncologista 2011;16:11:1589-1599.

4. Davis JL. Linfoma intra-ocular: Uma perspectiva clínica. Olho (Lond) 2013;27:2:153-162.

5. Abusamra K, Oray M, Ebrahimiadib N, Lee S, Anesi S, Foster CS. Linfoma intra-ocular: Dados descritivos de 26 pacientes, incluindo características clínico-patológicas, achados vítreos e resultados do tratamento. Ocul Immunol Inflamm 2016:20:1-6.

6. Chaput F, Amer R, Baglivo E, et al. Linfoma intra-ocular de células T: Apresentação clínica, diagnóstico, tratamento e resultado. Ocul Immunol Inflamm 2017:25:5:639-48.

7. Merle H, Hage R, Meniane JC, et al. Manifestações da retina em leucemia/linfoma de células T do adulto relacionadas com infecção pelo vírus linfotrópico de células T humano Tipo 1. Retina 2016;36:7:1364-1371.

8. Liu MM, Furusato E, Cao X, Shen D, Chan CC. Manifestações oculares e patologia da leucemia/linfoma de células T do adulto associado ao vírus T-lymphotropic tipo 1 humano. Tumores Raros 2010;2:4:e63.

9. Wang Y, Shen D, Wang VM, Sen HN, Chan CC. Biomarcadores moleculares para o diagnóstico de linfoma vítreo primário. Int J Mol Sci 2011;12:9:5684-5697.

10. Akpek EK, Maca SM, Christen WG, Foster CS. O nível elevado de interleucina-10 de vítreo não é diagnóstico de linfoma do sistema nervoso intra-ocular-central. Ophthalmology 1999;106:12:2291-2295.

11. Kanavi MR, Soheilian M, Hosseini SB, Azari AA. Vitrectomia diagnóstica transconjuntival de calibre 25 em casos suspeitos de linfoma intra-ocular: Uma série de casos e revisão da literatura. Int J Ophthalmol 2014;7:3:577-581.

12. Koch FH, Koss MJ. Procedimento de vitrectomia de microincisão utilizando tecnologia Intrector. Arco Ophthalmol 2011;129:12:1599-1604.

13. Ranty ML, Laurent C, Aziza J, et al. Melhorar o diagnóstico citológico do linfoma intra-ocular a partir do líquido vítreo. Histopatologia 2015;67:1:48-61.

14. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Role of intravitreal methotrexate in the management of primary central nervous system linmphoma with ocular involvement. Oftalmologia 2002;109:9:1709-1716.

15. Larkin KL, Saboo US, Comer GM, et al. Uso de rituximab intravitreal no tratamento do linfoma vítreo. Br J Ophthalmol 2014;98:1:99-103.

16. Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Estratégias de tratamento no linfoma vítreo-reetinário primário: Um estudo colaborativo europeu de 17 centros. JAMA Ophthalmol 2015;133:2:191-197.

17. Grimm SA, Pulido JS, Jahnke K, et al. Linfoma primário intra-ocular: Um relatório do Grupo de Colaboração Internacional de Linfoma do Sistema Nervoso Central Primário. Ann Oncol 2007;18:11:1851-1851-1855.

18. Aronow ME, Portell CA, Sweetenham JW, Singh AD. Linfoma uveal: Características clínicas, estudos diagnósticos, seleção do tratamento e resultados. Oftalmologia 2014;121:1:334-341.

19. Linfoma de células B da zona marginal extranodal da glândula lacrimal associado à histiocitose cristalina. Oftalmologia 2002;109:1:105-110.

20. Shields CL, Arepalli S, Pellegrini M, Mashayekhi A, Shields JA. Linfoma coroidal mostra topografia calma, ondulada ou ondulada em tomografia de coerência óptica com maior profundidade em 14 olhos. Retina 2014;34:7:1347-1353.

21. Mashayekhi A, Shukla SY, Shields JA, Shields CL. Linfoma coroidal: Características clínicas e associação com linfoma sistémico. Oftalmologia 2014;121:1:342-351.

22. Mashayekhi A, Shields CL, Shields JA. Envolvimento da íris por linfoma: Uma revisão de 13 casos. Clin Exp Ophthalmol 2013;41:1:19-26.

23. Cockerham GC, Hidayat AA, Bijwaard KE, Sheng ZM. Re-avaliação da “hiperplasia linfóide reativa da uvea”: Uma análise imuno-histoquímica e molecular de 10 casos. Oftalmologia 2000;107:1:151-158.

24. Erickson B, Mantopoulos D, Schoenfield L, Cebulla CM. Imagem multimodal e correlação clinicopatológica no linfoma uveal primário. Caso Rep Ophthalmol 2016;7:1:39-43.

25. Dirani A, Allaire G, Callejo S, et al. Linfoma de zona marginal extranodal coroidal diagnosticado por biópsia retinocoroidal de plena espessura: relato de caso e revisão da literatura. Int Med Case Rep J 2017;10:153-158.

26. Bayraktar S, Stefanovic A, Montague N, Davis J, Murray T, Lossos IS. Manifestações do sistema nervoso central do linfoma de células B da zona marginal. Ann Hematol 2010;89:10:1003-1009.