Paraneoplastická limbická encefalitida připomínající akutní herpetickou encefalitidu

Abstrakt

Úvod. Paraneoplastická limbická encefalitida (PLE) je vzácné onemocnění, které má obvykle chronický nebo subakutní průběh se změnami osobnosti, ztrátou paměti, záchvaty a halucinacemi. Včasná diagnóza je obtížná a charakteristické příznaky mohou být napodobovány různými stavy. Prezentujeme případ PLE, který se zpočátku projevoval jako akutní herpetická encefalitida. Prezentace případu. Šestapadesátiletý muž byl přijat k vyšetření akutní bolesti hlavy, horečky a zmatenosti. Při neurologickém vyšetření byl zmatený, skóre MMSE bylo 15/30 bodů. Analýza mozkomíšního moku odhalila výraznou lymfocytární pleocytózu. Byla stanovena možná diagnóza akutní herpetické encefalitidy a pacient byl léčen aciklovirem. PCR mozkomíšního moku byla negativní. Magnetická rezonance lebky odhalila bilaterální hyperintenzivní léze v mediálních temporálních lalocích s kontrastním zesílením. I přes léčbu aciklovirem se stav pacienta zhoršoval, proto bylo vysloveno podezření na paraneoplastický syndrom. CT hrudníku ukázalo útvar v pravé paratracheální lymfatické uzlině, zatímco biopsie odhalila neuroendokrinní karcinom plic. Byly rovněž zjištěny autoprotilátky proti Hu. Pacient byl léčen steroidy a chemoterapií. Po šesti měsících došlo ke kompletní remisi nádoru a výraznému neurologickému zlepšení. Diskuse. PLE může vzácně invadovat akutně, přičemž je neodlišitelná od herpetické encefalitidy. Zařazení PLE do diferenciální diagnostiky akutní encefalitidy má velký klinický význam.

1. Úvod

Limbická encefalitida (LE) je poměrně vzácné onemocnění, které postihuje především limbické struktury a je charakterizováno změnami nálady a osobnosti, poruchami spánku, záchvaty, halucinacemi a ztrátou krátkodobé paměti, která může přecházet v demenci. U většiny pacientů s typickou LE je diagnóza navržena na základě klinického obrazu v kombinaci s EEG nálezem (epileptická aktivita v jednom nebo obou temporálních lalocích a fokální nebo generalizovaná pomalá aktivita), MRI (hyperintenzivní signály v mediální části jednoho nebo obou temporálních laloků) a naznačenými zánětlivými změnami v CSF. Ačkoli neparaneoplastická a paraneoplastická limbická encefalitida (PLE) mají podobné klinické příznaky, identifikace paraneoplastické příčiny obvykle závisí na nalezení nádoru, paraneoplastických protilátek nebo obou .

PLE je výsledkem produkce neuronálního proteinu nádorem, který sráží imunitně zprostředkovanou reakci (humorální a zprostředkovanou T-buňkami) proti nádoru i samotnému centrálnímu nervovému systému. Existují dva typy PLE, jeden s protilátkami proti intracelulárním antigenům, jako jsou Hu, Ma2, CRMP5 a amfifyzin, který je považován za zprostředkovaný T-buňkami, a LE s protilátkami proti antigenům buněčné membrány, jako jsou LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA a GABA. Tyto protilátky se pravděpodobněji přímo podílejí na patogenezi; tyto formy LE jsou tedy citlivější na léčbu založenou na imunitním systému. Ačkoli jsou obvykle neparaneoplastické, existuje variabilní procento přidruženého nádoru . PLE komplikuje několik typů nádorových onemocnění, především malobuněčný karcinom plic, testikulární germinální nádory, karcinom prsu, thymom, Hodgkinův lymfom nebo teratom. PLE má obvykle subakutní nebo chronický klinický průběh s progresí příznaků během několika týdnů až měsíců .

Popisujeme případ pacienta s PLE, který se zpočátku projevoval jako akutní herpetická encefalitida.

2. Prezentace případu

Padesátiletý muž byl přijat k vyšetření pro bolesti hlavy, horečku (až 38 °C) a akutní zmatený stav trvající dva dny. Jeho anamnéza byla pozoruhodná arteriální hypertenzí na perindoprilu 4 mg od a silným kouřením (40 cigaret/den). V rodině nebyl žádný neurologicky postižený člen. Při neurologickém vyšetření byl bdělý, ale zmatený s výsledkem Mini Mental Status Examination (MMSE) 15/30 (orientace v čase 1/5, orientace v místě 1/5, registrace 3/3, pozornost a výpočet 1/5, vzpomínky 0/3, jazyk a složité příkazy 8/8 a konstrukce 1/1). Nebyly zjištěny žádné meningeální ani pyramidové příznaky, kraniální nervy byly intaktní a nebyla prokázána žádná senzorická dysfunkce.

CT mozku bylo normální, zatímco analýza mozkomíšního moku odhalila výraznou pleocytózu (170 buněk/mm3; lymfocyty: 90 %), zvýšenou bílkovinu (120 mg/dl) a normální glukózu (71 mg/dl, sérum: 110 mg/dl). EEG prokázalo difuzní pomalou aktivitu s paroxyzmálními výbuchy pomalých vln. MRI mozku odhalila bilaterální enhancující T2 hyperintenzivní léze v mediálních temporálních lalocích (obr. 1(a) a 1(b)). Byla stanovena pracovní diagnóza akutní herpetické encefalitidy a pacient byl léčen intravenózním aciklovirem a levetiracetamem. Běžné laboratorní testy byly v normě. Sérologické testy a polymerázová řetězová reakce mozkomíšního moku na infekční patogeny (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6 a Treponema pallidum) byly negativní. Třetí den hospitalizace se u pacienta objevila afázie, agitovanost a podrážděnost doprovázená dvěma generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty, které byly léčeny kyselinou valproovou. O šest dní později začal být afebrilní, ale jeho kognitivní funkce se i přes léčbu intravenózním aciklovirem nadále zhoršovaly. Byla provedena nová lumbální punkce, která prokázala normální počet buněk a bílkovin s pozitivními oligoklonálními pásy. Bylo vysloveno podezření na paraneoplastický syndrom, proto bylo provedeno CT hrudníku a břicha a kompletní gastrointestinální endoskopie. CT hrudníku ukázalo útvar pravé paratracheální lymfatické uzliny, který byl potvrzen pomocí MRI hrudníku (obr. 2). Sérologické testy na onkoneurální protilátky navíc odhalily autoprotilátky proti Hu. Konzultace hrudního chirurga doporučila provedení torakotomie, kde biopsie prokázala velkobuněčný neuroendokrinní karcinom. Pacient byl léčen intravenózními kortikosteroidy, karboplatinou a etoposidem a byl propuštěn s 40 mg prednisolonu od, 500 mg kyseliny valproové tds, 500 mg levetiracetamu bd a 25 mgr quetiapinu na noc. O šest měsíců později došlo ke kompletní remisi nádoru, jak prokázalo CT hrudníku, léze na MRI byly odstraněny a pacient byl plně funkční s MMSE skóre 30/30.

(a)

(b)

(a)
(b)

Obrázek 1

(a) Koronární FLAIR obrazy MR mozku prokazují hyperintenzivní léze v mediálních temporálních lalocích oboustranně. (b) Axiální MR obraz mozku FLAIR prokazuje hyperintenzivní léze v mediálních temporálních lalocích bilaterálně.

(a)

(b)

(a)
(b).

Obrázek 2

Axiální (a) a koronální (b) MR hrudníku demonstrují útvar pravé paratracheální lymfatické uzliny.

3. Diskuse

Popisujeme případ pacienta, u kterého se během několika dnů objevila horečka, zmatenost, předozadní amnézie a záchvaty. MRI odhalila bilaterální enhancující léze v mediálních temporálních lalocích, kompatibilní s LE. LE zahrnuje skupinu klinicko-patologických jednotek, které postihují mediální temporální laloky a další limbické struktury (cingulární gyrus, orbitální kůru a hypotalamus), což vede ke změnám osobnosti, záchvatům, změnám vědomí a anterográdní amnézii. V diagnostice těchto poruch má zásadní význam magnetická rezonance, která odhaluje charakteristické mediotemporální léze, které se po podání kontrastu mohou, ale nemusí zvětšit. Diferenciální diagnóza je velmi různorodá a zahrnuje infekční příčiny, paraneoplastické poruchy, Hashimotovu encefalopatii, systémový lupus erythematodes, Sjögrenův syndrom, toxicko-metabolickou encefalopatii (včetně Korsakovova syndromu), primární angiitidu CNS, syfilis, mozkové metastázy, gliom nízkého stupně a gliomatosis cerebri . Kompletní laboratorní vyšetření vyloučila většinu výše uvedených příčin, zatímco analýza mozkomíšního moku prokázala intenzivní lymfocytární pleocytózu. Na základě akutního klinického obrazu a výsledků CSF bylo původně vysloveno podezření na herpetickou encefalitidu. Symetrická limbická patologie, která byla prokázána na MRI, však diagnózu zpochybnila, protože herpetické léze postupují převážně jednostranně přes celý temporální lalok. Sérologické a PCR studie navíc neodhalily žádné známky HSV nebo jiné herpetické infekce a navzdory léčbě intravenózním aciklovirem došlo u pacienta k rychlému progresivnímu poklesu kognitivních funkcí. Oboustranné léze v mediálních temporálních lalocích by mohly být také přičítány infekci HHV-6, která byla vzácně hlášena po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk . PCR však byla u našeho pacienta negativní a tuto diagnózu vyloučila.

Druhá analýza CSF odhalila oligoklonální pásy svědčící o humorální autoimunitě proti CNS. Byly zjištěny protilátky proti Hu a rozsáhlý screening na základní neoplazii odhalil velkobuněčný neuroendokrinní karcinom plic. Spojení LE s latentním neuroendokrinním karcinomem a protilátkami proti Hu stanovilo diagnózu anti-Hu PLE .

PLE je imunitně zprostředkované onemocnění, jehož nejlepší důkaz pochází z průkazu antineuronálních protilátek v mozkomíšním moku a séru pacienta. Tyto protilátky reagují s neuronálními proteiny, které jsou obvykle exprimovány nádorem pacienta, a jejich detekce je základem užitečných diagnostických testů. PLE má obvykle zdlouhavější klinický průběh charakterizovaný postupným vývojem příznaků během týdnů nebo měsíců; akutní nástup encefalopatie s horečkou a zmateností u našeho pacienta, napodobující akutní virovou encefalitidu, tak představuje neobvyklý projev.

V poslední době bylo v literatuře popsáno jen málo případů akutní LE, které nejsou spojeny s herpetickou infekcí. V Japonsku byly hlášeny případy akutní encefalitidy s klinickým obrazem podobným HSV encefalitidě. Tyto případy neprokázaly známky infekce HSV a byly pojmenovány „neherpetická akutní limbická encefalitida“ jako možná nová podskupina LE neznámé etiologie . Mezi těmito případy popsanými v Japonsku však existuje podskupina závažné, ale často reverzibilní encefalitidy, která postihuje převážně mladé ženy a nazývá se „juvenilní akutní neherpetická encefalitida“. U mnoha z těchto pacientů byla zjištěna protilátka proti heteromerům NR1/NR2 receptoru NMDA; byla tedy diagnostikována encefalitida NMDAR . NMDAR encefalitida obvykle postihuje mladé ženy a může se zpočátku projevovat jako virové onemocnění. Přibližně 50 % těchto pacientek má v pozadí nádor, obvykle cystický teratom vaječníků . Kromě toho se limbická encefalitida s protilátkami proti komplexu napěťově řízených draslíkových kanálů (hlavně LGI1) může projevovat akutní až subakutní ztrátou paměti, zmateností, záchvaty mediotemporálního laloku, agitovaností a dalšími psychiatrickými rysy, které se vyvíjejí několik dní nebo týdnů .

U pacientů s protilátkami anti-Hu se vyvine LE, která může přejít v rozsáhlou encefalomyelitidu. Většina pacientů jsou kuřáci a přidruženým nádorem je u 85 % pacientů nádor plic (obvykle malobuněčný karcinom plic), zatímco u 15 % je přítomen mimoplicní nádor včetně nádoru prostaty, gastrointestinálního traktu, prsu, močového měchýře, slinivky břišní a vaječníků. Přibližně 50 % pacientů s těmito nádory a LE však nemá protilátky proti Hu a má lepší prognózu než pacienti s protilátkami anti-Hu .

Podle předchozích publikovaných sérií anti-Hu PLE nebyl zaznamenán akutní nástup příznaků imitujících virovou encefalitidu . Vývoj příznaků byl u 95 % pacientů subakutní a dosahoval vrcholu do 6 měsíců, zatímco u 5 % pacientů byl chronický a mírný, což vedlo k pomalé progresi v průběhu let .

Dosud existuje v literatuře pouze jediná kazuistika PLE s malobuněčným karcinomem plic (oba diagnostikované při nekropsii), která se projevovala jako akutní virová encefalitida s bolestmi hlavy, myalgií a horečkou . Byly také popsány dva případy PLE koexistující s HSE. První s adenokarcinomem plic a protilátkami proti Ma2, u kterého se po 6 týdnech vyvinula HSV encefalitida potvrzená pomocí PCR v mozkomíšním moku . Druhý s protilátkami proti Hu (bez identifikovatelného novotvaru), u kterého byla HSV encefalitida potvrzena postmortální imunocytochemií a pozitivní PCR provedenou na extraktech temporální tkáně .