Proteinbindungsveränderungen und Arzneimittelwechselwirkungen: Was wissen wir?

Herr S., 47 Jahre alt, wiegt 209 Pfund und hat eine Vorgeschichte mit Anfallsleiden, bipolarer Störung (nicht anderweitig genannt), Bluthochdruck und Diabetes mellitus Typ 2. Er stellt sich in der Notaufnahme vor, nachdem er während seines Urlaubs 2 Tage lang seine Medikamente nicht eingenommen hat. Er hat mehr Energie, weniger Schlaf, spricht unter Druck und besteht darauf, bis zu 10 Stunden am Tag zu laufen, „um sich auf einen Marathon vorzubereiten“, obwohl er ein 4 cm großes Fußgeschwür hat. Seine Familie berichtet, dass er seine Medikamente bis zu diesem Vorfall gut vertragen hat.

Herr S. hat keine bekannten Medikamentenallergien. Zu seinen Medikamenten gehören orales Divalproex-Natrium mit verzögerter Freisetzung (Valproinsäure), 1.000 mg zweimal täglich, orales Lisinopril, 20 mg jeden Morgen, und Insulin Glargin, 22 Einheiten subkutan jeden Abend.

Ein komplettes Blutbild, ein grundlegendes Stoffwechselpanel, Kreatinkinase-Spiegel, VPA-Spiegel und ein Urin-Drogenscreening wurden angeordnet. Zu den relevanten Ergebnissen gehören ein Serumkreatininwert von 1,4 mg/dL (Normalbereich: 0,6 bis 1,2 mg/dL), ein Glukoseserumwert von 188 mg/dL (Normalbereich: 70 bis 100 mg/dL) und ein VPA-Wert von 23 mcg/mL (therapeutischer Bereich: 50 bis 125 mcg/mL). Ein Leberfunktionstest liegt innerhalb der normalen Grenzen: Albuminspiegel von 3,9 g/dL, Aspartat-Aminotransferase-Spiegel von 18 IU/L und Alanin-Aminotransferase-Spiegel von 14 IU/L. Angesichts der Anfallsgeschichte von Herrn S. wird die Neurologie konsultiert und die Entscheidung getroffen, ihn weiterhin mit VPA zu behandeln, da er seit 4,5 Jahren anfallsfrei ist und dieses Medikament auch bei seiner bipolaren Störung geholfen hat.

Herr S. wird ins Krankenhaus eingewiesen und seine häusliche Medikation wird in der aktuellen Dosierung wieder aufgenommen. Am dritten Krankenhaustag beträgt der VPA-Spiegel von Herrn S. 62 mcg/ml, seine Besessenheit von einem Marathonlauf ist zurückgegangen, und sein Schlafverhalten hat sich normalisiert. Die Abteilung für Infektionskrankheiten und die Podologie werden wegen seiner diabetischen Fußinfektion konsultiert, die bis auf den Knochen hinunter ulzeriert ist. Es wird eine Ertapenem-Infusion (1.000 mg/Tag) eingeleitet und ein Débridement für die folgende Woche geplant. Zwei Tage später erleidet Herr S. einen Krampfanfall; sein VPA-Spiegel beträgt 9 mcg/ml.

Eine häufige Frage, die Apothekern gestellt wird, lautet: „Beeinflussen Veränderungen der Proteinbindung die Medikamentendosierung?“ In diesem Artikel beschreibe ich, wie Veränderungen der Proteinbindung auftreten können und wie komplex die Dynamik ist. Eine starke Bindung an ein Protein bedeutet in der Regel nicht, dass alle Medikamente miteinander interagieren, aber einige Wechselwirkungen können wichtig sein. Dieser Artikel befasst sich nicht mit Medikamenten, die an Hormone binden.

Warum ist die Proteinbindung wichtig? Wenn ein Medikament an Plasmaproteine gebunden ist, kann es nicht frei wirken. Es kann zu einer Verzögerung der therapeutischen Wirkung kommen (weil kein Medikament zur Reaktion zur Verfügung steht), zu einer verzögerten Ausscheidung oder möglicherweise zu einer Verdrängung eines anderen proteingebundenen Medikaments. Außerdem neigen Medikamente dazu, die Blut-Hirn-Schranke nicht zu überwinden oder ausgeschieden zu werden, wenn sie gebunden sind. Wenn beispielsweise ein Medikament zu 99 % gebunden ist (und 1 % frei bleibt) und durch die Verdrängung nun 2 % des Medikaments frei werden, hat sich die Menge des freien Medikaments durch dieses Ereignis verdoppelt. Während das ungebundene Medikament ausgeschieden wird, kann das an das Protein gebundene Medikament als Reservoir dienen. Es besteht eine dynamische Beziehung zwischen dem gebundenen Medikament, dem ungebundenen Medikament und der Eliminationsrate.

An welche Proteine binden Medikamente üblicherweise? Zu den Proteinen, an die häufig gebunden wird, gehören Albumin, Alpha-1-Säure-Glykoprotein (AAG) und Lipoproteine. Albumin macht 60 % des gesamten Plasmaproteins im Plasma aus. Zu den Lipoproteinen gehören Very High Density Lipoprotein (VHDL), High Density Lipoprotein (HDL), Very Low Density Lipoprotein (VLDL) und Low Density Lipoprotein (LDL).1 Zu den Medikamenten, die an Lipoproteine binden, gehören Cyclosporin, Tacrolimus und Propofol.2

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