Encefalite Paraneoplástica Límbica Parecida com a Encefalite Herpética Aguda
On Agosto 10, 2021 by adminAbstract
Introdução. A encefalite límbica paraneoplásica (APA) é uma doença rara que tipicamente segue um curso crônico ou subagudo de mudanças de personalidade, perda de memória, convulsões e alucinações. O diagnóstico precoce é difícil e os sintomas característicos podem ser imitados por uma variedade de condições. Apresentamos um caso de APA, que se apresenta inicialmente como encefalite herpética aguda. Apresentação de casos. Um homem de 56 anos de idade foi admitido para avaliação de dor de cabeça aguda de início, febre e confusão. Ao exame neurológico foi confundido com escore MMSE de 15/30. A análise do LCR revelou pleocitose linfocítica acentuada. Foi feito um possível diagnóstico de encefalite herpética aguda e o paciente foi tratado com aciclovir. A PCR do LCR foi negativa. A RM cranial revelou lesões bilaterais hiperintensas nos lobos temporais mediais com realce de contraste. Apesar do tratamento com o paciente aciclovir ter se deteriorado, suspeitou-se de síndrome paraneoplásica. A TC de tórax mostrou uma massa linfonodal paratraqueal direita, enquanto uma biópsia revelou câncer neuroendócrino do pulmão. Foram também detectados anticorpos autoanticorpos para Hu. O paciente foi tratado com esteróides e quimioterapia. Seis meses depois, ele teve uma remissão completa do tumor e uma melhora neurológica acentuada. Discussão. A APA raramente pode invadir de forma aguda, sendo indistinguível da encefalite herpética. A inclusão da APA no diagnóstico diferencial de encefalite aguda é de grande importância clínica.
1. Introdução
A encefalite límbica (LE) é um distúrbio bastante raro que afeta principalmente estruturas límbicas e é caracterizado por alterações de humor-personalidade, distúrbios do sono, convulsões, alucinações e perda de memória de curto prazo que podem progredir para a demência. Na maioria dos pacientes com LE típica, o diagnóstico é sugerido pela apresentação clínica, combinada com os achados do EEG (atividade epiléptica em um ou ambos os lobos temporais e atividade lenta focal ou generalizada), RM (sinais hiperintensos na porção medial de um ou ambos os lobos temporais), e as alterações inflamatórias do LCR indicadas. Embora a encefalite límbica não paraneoplásica e paraneoplásica (APA) tenha características clínicas semelhantes, a identificação da causa paraneoplásica comumente depende do achado do tumor, dos anticorpos paraneoplásicos, ou ambos .
APA resulta da produção de uma proteína neuronal por um tumor, que precipita uma reação imunomediada (humoral e mediada por células T) contra o tumor e o próprio sistema nervoso central. Existem dois tipos de APE, um com anticorpos para antígenos intracelulares como Hu, Ma2, CRMP5 e anfixina, que é considerado mediado por células T, e LE com anticorpos para antígenos de membrana celular como LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA, e GABA. Estes anticorpos estão mais provavelmente directamente envolvidos na patogénese; assim, estas formas de LE são mais reactivas ao tratamento baseado na imunidade. Embora geralmente não sejam paraneoplásicos, existe uma percentagem variável de um tumor associado. O APA complica vários tipos de câncer, principalmente carcinoma de pulmão de pequenas células, neoplasias de células germinativas testiculares, câncer de mama, timoma, linfoma de Hodgkin, ou teratoma. A APA normalmente segue um curso clínico subagudo ou crônico, com progressão dos sintomas dentro de semanas a meses .
Herein, relatamos uma paciente com APA, inicialmente se apresentando como encefalite herpética aguda.
2. Apresentação do caso
Um homem de 56 anos foi admitido para avaliação de dor de cabeça, febre (até 38°C), e estado confusional agudo desde dois dias. Sua história médica passada foi notável por hipertensão arterial em perindopril 4 mg od e fumo pesado (40 charutos/dia). Não havia membros da família neurologicamente afetados. No exame neurológico ele estava alerta, mas confundido com uma pontuação de 15/30 do Mini Mental Status Examination (MMSE) (orientação para o tempo 1/5, orientação para colocar 1/5, registro 3/3, atenção e cálculo 1/5, recall 0/3, linguagem e comandos complexos 8/8, e construção 1/1). Não havia sinais meníngeos ou piramidais, nervos cranianos intactos e não havia evidência de disfunção sensorial.
TBC cerebral normal, enquanto a análise do LCR revelou pleocitose acentuada (170 células/mm3; linfócitos: 90%), aumento de proteína (120 mg/dL) e glicose normal (71 mg/dL, soro: 110 mg/dL). O EEG mostrou atividade lenta difusa com rajadas de onda lenta paroxística. A RM do cérebro revelou lesões bilaterais hiperintensas T2 de realce nos lobos temporais mediais (Figuras 1(a) e 1(b)). Foi feito um diagnóstico de trabalho de encefalite herpética aguda e o paciente foi tratado com aciclovir intravenoso e levetiracetam. Os ensaios laboratoriais de rotina foram normais. Os testes sorológicos e a reação em cadeia da polimerase do LCR para patógenos infecciosos (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6 e Treponema pallidum) foram negativos. No terceiro dia de internação, o paciente desenvolveu afasia, agitação e irritabilidade, acompanhadas de duas convulsões tônico-clônicas generalizadas que foram tratadas com ácido valpróico. Seis dias depois, ele ficou afebril, mas sua função cognitiva continuou a declinar, apesar do tratamento com aciclovir intravenoso. Foi realizada uma nova punção lombar que revelou contagem normal de células e proteínas, com bandas oligoclonais positivas. Suspeitou-se de uma síndrome paraneoplásica; assim, foi realizada TC de tórax e endoscopia gastrointestinal completa. A TC do tórax mostrou uma massa linfonodal paratraqueal direita que foi confirmada com RM do tórax (Figura 2). Além disso, os testes serológicos para anticorpos onconeuronais revelaram autoanticorpos para Hu. A consulta com o cirurgião torácico recomendou uma toracotomia, onde uma biópsia demonstrou um carcinoma neuroendócrino de grandes células. O paciente foi tratado com corticosteróides intravenosos, carboplatina e etoposida e recebeu alta com 40 mg de od de prednisolona, 500 mg de ácido valpróico tds, 500 mg de levetiracetam bd e 25 mgr de quetiapina à noite. Seis meses depois, ele teve remissão tumoral completa, como demonstrado na TC de tórax, as lesões da RM foram resolvidas, e o paciente estava totalmente funcional com um escore MMSE de 30/30.
(a)
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(b) 3. Discussão
Aqui relatamos um paciente que desenvolveu febre, confusão, amnésia anterógrada, e convulsões em poucos dias. A RM revelou lesões de realce bilateral em lobos temporais mediais, compatíveis com o LE. LE engloba um grupo de entidades clinicopatológicas que afetam os lobos temporais mediais e outras estruturas límbicas (giro cingulado, córtex orbital e hipotálamo), levando a mudanças de personalidade, convulsões, alterações de consciência e amnésia anterógrada. A RM é crucial no diagnóstico destes distúrbios, revelando lesões mediotemporais características que podem ou não aumentar após a administração de contraste. O diagnóstico diferencial varia muito e inclui causas infecciosas, doenças paraneoplásicas, encefalopatia de Hashimoto, lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, encefalopatia tóxico-metabólica (incluindo a síndrome de Korsakoff), angiite primária do SNC, sífilis, metástase cerebral, glioma de baixo grau e gliomatose cerebri. Ensaios laboratoriais completos excluíram a maioria das causas acima mencionadas, enquanto a análise do LCR demonstrou uma intensa pleocitose linfocítica. Com base na apresentação clínica aguda e nos resultados do LCR, suspeitou-se inicialmente de encefalite herpética. Entretanto, a patologia límbica simétrica que foi mostrada na RM questionou o diagnóstico, uma vez que as lesões herpéticas progridem principalmente unilateralmente em todo o lobo temporal. Além disso, estudos sorológicos e PCR não detectaram qualquer evidência de HSV ou outra infecção por herpesvírus e, apesar do tratamento com aciclovir intravenoso, o paciente teve um declínio cognitivo rapidamente progressivo. Lesões bilaterais nos lobos temporais mediais também podem ser atribuídas à infecção pelo HHV-6 que raramente tem sido relatada após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas. Contudo, a PCR foi negativa no nosso paciente e excluiu este diagnóstico.
Uma segunda análise do LCR revelou bandas oligoclonais indicando auto-imunidade humoral contra o SNC. Foram detectados anticorpos contra Hu e uma extensa triagem para neoplasia subjacente revelou um carcinoma neuroendócrino de grandes células do pulmão. A associação de LE com câncer neuroendócrino latente e anticorpos contra Hu definiu o diagnóstico de APA anti-Hu .
APA é um distúrbio imune mediado, cuja melhor evidência vem da demonstração de anticorpos antineuronais no LCR e soro do paciente. Estes anticorpos reagem com proteínas neuronais que são normalmente expressas pelo tumor do paciente, e a sua detecção é a base de testes de diagnóstico úteis. A APA geralmente segue um curso clínico mais prolongado caracterizado por uma evolução gradual dos sintomas em semanas ou meses; assim, o início agudo da encefalopatia com febre e confusão em nosso paciente, imitando a encefalite viral aguda, constitui uma apresentação incomum.
Poucos casos de LE aguda que não estão associados com infecção herpética foram recentemente relatados na literatura. No Japão, foram relatados casos de encefalite aguda com uma apresentação clínica semelhante à da encefalite HSV. Estes casos não demonstraram evidência de infecção por HSV e foram denominados “encefalite límbica aguda não herpética” como um possível novo subgrupo de LE de aetiologia desconhecida. Entretanto, entre esses casos descritos no Japão, existe um subgrupo de encefalite grave, mas freqüentemente reversível, que afeta predominantemente mulheres jovens, chamado “encefalite aguda não herpética juvenil”. Em muitos desses pacientes foi detectado um anticorpo contra heterômeros NR1/NR2 do receptor NMDA; assim, foi diagnosticada uma encefalite NMDAR . A encefalite NMDAR geralmente afeta mulheres jovens e pode se apresentar inicialmente como uma doença de tipo viral. Cerca de 50% dessas pacientes têm um tumor subjacente, geralmente um teratoma cístico do ovário. Além disso, a encefalite límbica complexa do canal de potássio (principalmente LGI1) pode apresentar perda de memória de início agudo a subagudo, confusão, convulsões do lobo mediotemporal, agitação e outras características psiquiátricas, evoluindo ao longo de vários dias ou semanas .
As pacientes com anticorpos anti-Hu desenvolvem LE que pode progredir para encefalomielite generalizada. A maioria dos pacientes são fumantes e o tumor associado é um tumor pulmonar em 85% dos pacientes (tipicamente um carcinoma pulmonar de pequenas células), enquanto em 15% há uma neoplasia extratorácica incluindo próstata, gastrointestinal, mama, bexiga, pâncreas e ovário. No entanto, aproximadamente 50% dos doentes com estes tumores e LE não têm anticorpos para Hu e melhor prognóstico do que os doentes com anticorpos anti-Hu .
De acordo com a série anterior publicada de APA anti-Hu, não foi relatado o aparecimento agudo de sintomas que imitem a encefalite viral . A evolução dos sintomas foi subaguda atingindo um platô em 6 meses em 95% dos pacientes, enquanto foi crônica e leve, resultando em progressão lenta ao longo dos anos em 5% .
Até agora, há apenas um único relato de caso na literatura da APA com câncer de pulmão de pequenas células (ambos diagnosticados na necropsia) que se apresentou como encefalite viral aguda com dor de cabeça, mialgia e febre . Dois casos de APA coexistentes com SSMA também foram relatados. O primeiro com adenocarcinoma pulmonar e anticorpos contra Ma2 que desenvolveram encefalite HSV confirmada por PCR do LCR após 6 semanas . O segundo com anticorpos para Hu (sem neoplasia identificável) que uma encefalite HSV foi confirmada por imunocitoquímica post-mortem e PCR positiva realizada em extratos de tecido temporal .
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