Cambios en la unión de las proteínas e interacciones de los fármacos: ¿Qué sabemos?

El Sr. S, de 47 años, pesa 209 libras y tiene antecedentes de trastorno convulsivo, trastorno bipolar no especificado, hipertensión y diabetes mellitus tipo 2. Se presenta en el servicio de urgencias después de no tomar sus medicamentos durante 2 días mientras estaba de vacaciones. Tiene un aumento de energía, una disminución del sueño y un discurso presionado, e insiste en caminar hasta 10 horas al día «para preparar una maratón», aunque tiene una úlcera en el pie de 4 cm. Su familia informa que había cumplido con sus medicamentos hasta el presente incidente.

El Sr. S no tiene alergias conocidas a los medicamentos. Su medicación incluye divalproex sódico oral de liberación retardada (ácido valproico), 1.000 mg dos veces al día, lisinopril oral, 20 mg todas las mañanas, e insulina glargina, 22 unidades por vía subcutánea todas las noches.

Se solicita un recuento sanguíneo completo, un panel metabólico básico, un nivel de creatina-cinasa, un nivel de VPA y un análisis de drogas en orina. Los resultados relevantes incluyen un nivel de creatinina sérica de 1,4 mg/dL (rango normal: 0,6 a 1,2 mg/dL), un nivel de glucosa sérica de 188 mg/dL (rango normal: 70 a 100 mg/dL), y un nivel de VPA de 23 mcg/mL (rango terapéutico: 50 a 125 mcg/mL). Un panel de función hepática está dentro de los límites normales: nivel de albúmina de 3,9 g/dL, nivel de aspartato aminotransferasa de 18 UI/L, y nivel de alanina aminotransferasa de 14 UI/L. En vista de los antecedentes de convulsiones del Sr. S, se consulta a neurología y se decide continuar el tratamiento con VPA porque ha estado libre de convulsiones durante 4,5 años y esta medicación también le ha ayudado con su trastorno bipolar.

El Sr. S es ingresado en el hospital y se reanuda su medicación domiciliaria a las dosis actuales. El día 3 del hospital, el nivel de VPA del Sr. S es de 62 mcg/mL, su obsesión por un maratón ha remitido y su patrón de sueño se ha normalizado. Se consulta a los servicios de infectología y podología por su infección del pie diabético, que se ha ulcerado hasta el hueso. Se inicia la administración de ertapenem intravenoso, 1.000 mg/día, con planes de desbridamiento la semana siguiente. Dos días más tarde, el Sr. S tiene una convulsión presenciada; su nivel de VPA es de 9 mcg/mL.

Una pregunta común que se hace a los farmacéuticos es: «¿Afectarán los cambios de unión a proteínas a las dosis de los medicamentos?» En este artículo, describo cómo pueden producirse los cambios de unión a proteínas y la complejidad de la dinámica. Estar muy unido a una proteína no significa normalmente que todos los medicamentos vayan a interactuar, pero algunas interacciones pueden ser importantes. Este artículo no cubre los medicamentos que se unen a las hormonas.

¿Por qué es importante la unión a proteínas? Cuando un medicamento se une a una proteína plasmática, no es libre de actuar. Puede haber un retraso en el efecto terapéutico (porque no hay ningún fármaco disponible para reaccionar), un retraso en la eliminación o posiblemente el desplazamiento de otro medicamento unido a proteínas. Además, los medicamentos tienden a no atravesar la barrera hematoencefálica ni a eliminarse cuando están unidos. Por ejemplo, si un fármaco está unido en un 99% (dejando un 1% libre) y el desplazamiento deja ahora un 2% del fármaco libre, este evento ha duplicado la cantidad de fármaco libre. A medida que el fármaco no unido se elimina, el fármaco unido a la proteína puede actuar como reservorio. Existe una relación dinámica entre el fármaco unido, el fármaco no unido y la tasa de eliminación.

¿A qué proteínas se unen habitualmente los fármacos? Las proteínas que suelen unirse son la albúmina, la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) y las lipoproteínas. La albúmina comprende el 60% de las proteínas plasmáticas totales del plasma. Las lipoproteínas incluyen la lipoproteína de muy alta densidad (VHDL), la lipoproteína de alta densidad (HDL), la lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) y la lipoproteína de baja densidad (LDL).1 Los medicamentos que se unen a las lipoproteínas incluyen la ciclosporina, el tacrolimus y el propofol.2

Continuación: ¿Qué estados de enfermedad comunes pueden causar hipoalbuminemia?