Paraneoplastinen limbinen enkefaliitti, joka muistuttaa akuuttia herppistä enkefaliittia

Abstract

Introduction. Paraneoplastinen limbinen enkefaliitti (PLE) on harvinainen sairaus, joka tyypillisesti seuraa kroonista tai subakuuttia persoonallisuuden muutosta, muistinmenetystä, kouristuskohtauksia ja aistiharhoja. Varhainen diagnosointi on vaikeaa, ja tyypillisiä oireita voidaan jäljitellä useilla eri sairauksilla. Esittelemme PLE-tapauksen, joka aluksi esiintyi akuuttina herpeksen enkefaliittina. Tapauksen esittely. 56-vuotias mies otettiin sisään arvioitavaksi akuutin päänsäryn, kuumeen ja sekavuuden vuoksi. Neurologisessa tutkimuksessa hän oli sekava, ja MMSE-pisteet olivat 15/30. CSF-analyysi paljasti selvän lymfosyyttisen pleosytoosin. Mahdollinen diagnoosi oli akuutti herpeettinen enkefaliitti, ja potilasta hoidettiin asikloviirilla. CSF PCR oli negatiivinen. Kallon magneettikuvauksessa havaittiin molemminpuolisia hyperintensiivisiä leesioita mediaalisissa ohimolohkoissa, joissa oli kontrastin voimistumista. Asikloviirihoidosta huolimatta potilaan tila heikkeni, joten epäiltiin paraneoplastista oireyhtymää. Rintakehän tietokonetomografia osoitti oikean paratrakeaalisen imusolmukemassan, ja biopsia osoitti neuroendokriinisen keuhkosyövän. Lisäksi todettiin autovasta-aineita Hu:ta vastaan. Potilasta hoidettiin steroideilla ja kemoterapialla. Kuusi kuukautta myöhemmin kasvain oli täysin hävinnyt ja neurologiset oireet olivat selvästi parantuneet. Keskustelu. PLE voi harvoin puhjeta akuutisti, jolloin sitä ei voi erottaa herpeettisestä enkefaliitista. PLE:n sisällyttämisellä akuutin enkefaliitin erotusdiagnoosiin on suuri kliininen merkitys.

1. Johdanto

Limbinen enkefaliitti (LE) on melko harvinainen sairaus, joka vaikuttaa pääasiassa limbisiin rakenteisiin ja jolle on ominaista mielialan ja persoonallisuuden muutokset, unihäiriöt, kouristukset, aistiharhat ja lyhytaikainen muistin menetys, joka voi edetä dementiaan. Useimmilla tyypillistä LE:tä sairastavilla potilailla diagnoosiin viittaavat kliininen oirekuva yhdistettynä EEG-löydöksiin (epileptinen aktiivisuus toisessa tai molemmissa ohimolohkoissa ja fokaalinen tai yleistynyt hidas aktiivisuus), magneettikuvaukseen (hyperintensiiviset signaalit toisen tai molempien ohimolohkojen mediaalisessa osassa) ja osoitettuihin aivoselkäydinnesteen tulehdusmuutoksiin. Vaikka ei-paraneoplastisella ja paraneoplastisella limbisellä enkefaliitilla (PLE) on samankaltaiset kliiniset piirteet, paraneoplastisen syyn tunnistaminen riippuu yleensä kasvaimen, paraneoplastisten vasta-aineiden tai molempien löytämisestä.

PLE johtuu kasvaimen tuottamasta hermoproteiinista, joka saa aikaan immuunivälitteisen reaktion (humoraalisen ja T-soluvälitteisen) sekä kasvainta että keskushermostoa vastaan. PLE:tä on kahta tyyppiä, joista toinen sisältää vasta-aineita solunsisäisille antigeeneille, kuten Hu, Ma2, CRMP5 ja amfifysiini, jota pidetään T-soluvälitteisenä, ja toinen LE:tä, jossa on vasta-aineita solukalvoantigeeneille, kuten LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA ja GABA. Nämä vasta-aineet osallistuvat todennäköisemmin suoraan patogeneesiin; näin ollen nämä LE:n muodot reagoivat herkemmin immuunipohjaiseen hoitoon. Vaikka ne ovat yleensä ei-paraneoplastisia, niihin liittyy vaihteleva määrä kasvaimia. PLE komplisoi useita syöpätyyppejä, lähinnä pienisoluista keuhkokarsinoomaa, kivesten sukusolujen kasvaimia, rintasyöpää, kateenkorvan kasvainta, Hodgkinin lymfoomaa tai teratoomaa. PLE:n kliininen kulku on tyypillisesti subakuutti tai krooninen, ja oireet etenevät viikkojen tai kuukausien kuluessa .

Tässä raportoimme potilaasta, jolla oli PLE, joka alun perin esiintyi akuuttina herpeksen enkefaliittina.

2. Tapauksen esittely

56-vuotias mieshenkilö otettiin sisään arvioitavaksi, koska hänellä oli ollut päänsärkyä, kuumeilua (korkeintaan 38 °C) ja akuuttia sekavuustilaa kahden päivän ajan. Aiemmassa sairaushistoriassa oli huomionarvoista valtimoverenpainetauti, jota hoidettiin perindopriililla 4 mg od, ja runsas tupakointi (40 savuketta/vrk). Perheenjäsenillä ei ollut neurologisia sairauksia. Neurologisessa tutkimuksessa hän oli tarkkaavainen mutta sekava, ja MMSE-tutkimuksen (Mini Mental Status Examination) pistemäärä oli 15/30 (ajallinen orientaatio 1/5, paikallinen orientaatio 1/5, rekisteröinti 3/3, tarkkaavaisuus ja laskeminen 1/5, muistaminen 0/3, kielellinen orientaatio ja monimutkaiset komennot 8/8 ja rakentaminen 1/1). Meningeaalisia tai pyramidaalisia merkkejä ei ollut, kallohermot olivat ehjiä eikä aistihäiriöistä ollut viitteitä.

Aivojen tietokonetomografia oli normaali, kun taas aivoselkäydinnesteen analyysi osoitti merkittävää pleosytoosia (170 solua/mm3; lymfosyytit: 90 %), suurentunutta proteiinipitoisuutta (120 mg/dl) ja normaalia glukoosipitoisuutta (71 mg/dl, seerumi: 110 mg/dl). EEG osoitti diffuusia hidasta aktiivisuutta, johon liittyi paroksismaalisia hitaita aaltoja. Aivojen magneettikuvauksessa havaittiin molemminpuolisia T2-hyperintensiivisiä leesioita mediaalisissa ohimolohkoissa (kuvat 1(a) ja 1(b)). Työdiagnoosiksi asetettiin akuutti herpeettinen enkefaliitti, ja potilasta hoidettiin suonensisäisellä asikloviirilla ja levetirasetaamilla. Rutiinilaboratoriotutkimukset olivat normaalit. Serologiset testit ja aivoselkäydinnesteen polymeraasiketjureaktio infektiopatogeenien (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6 ja Treponema pallidum) varalta olivat negatiivisia. Kolmantena sairaalahoitopäivänä potilaalle kehittyi afasiaa, levottomuutta ja ärtyneisyyttä, joihin liittyi kaksi yleistynyttä toonis-kloonista kohtausta, joita hoidettiin valproiinihapolla. Kuusi päivää myöhemmin hänen kuumeensa laski, mutta hänen kognitiiviset toimintansa heikkenivät edelleen suonensisäisestä asikloviirihoidosta huolimatta. Tehtiin uusi lannepisto, jossa todettiin normaali solujen määrä ja proteiini sekä positiiviset oligoklonaaliset kaistat. Epäiltiin paraneoplastista oireyhtymää, minkä vuoksi tehtiin rintakehän ja vatsan tietokonetomografia ja täydellinen ruoansulatuskanavan tähystys. Rintakehän tietokonetomografia osoitti oikean paratrakeaalisen imusolmukemassan, joka vahvistettiin rintakehän magneettikuvauksella (kuva 2). Lisäksi onkoneuronivasta-aineiden serologiset testit osoittivat autovasta-aineita Hu. Thoraxkirurgin konsultaatio suositteli thorakotomiaa, jossa biopsia osoitti suurisoluisen neuroendokriinisen karsinooman. Potilasta hoidettiin suonensisäisillä kortikosteroideilla, karboplatiinilla ja etoposidilla, ja hänet kotiutettiin 40 mg:lla prednisolonia od, 500 mg:lla valproiinihappoa tds, 500 mg:lla levetirasetaamia bd ja 25 mg:lla kvetiapiinia öisin. Kuusi kuukautta myöhemmin hänellä oli täydellinen kasvaimen remissio, mikä näkyi rintakehän TT:ssä, magneettikuvausleesiot olivat hävinneet, ja potilas oli täysin toimintakykyinen MMSE-pisteiden ollessa 30/30.

(a)

(b)

(a)
(b)

Kuva 1

(a) Aivojen koronaalisissa FLAIR-aivojen magneettikuvissa näkyy hyperintensiivisiä leesioita mediaalisissa ohimolohkoissa molemmin puolin. (b) Aivojen aksiaalinen FLAIR-MR-kuva osoittaa hyperintensiivisiä leesioita mediaalisissa ohimolohkoissa molemmin puolin.

(a)

(b)

(b)
(b)
(b)

Kuva 2

Rintakehän magneettikuvissa aksiaalisesti (a) ja koronaalisesti (b) näkyy oikean paratracheaalisen imusolmukkeen massa.

3. Keskustelu

Tässä raportoimme potilaasta, jolle kehittyi kuume, sekavuus, anterogradinen muistinmenetys ja kouristuskohtauksia muutaman päivän kuluessa. Magneettikuvaus paljasti molemminpuoliset tehostuvat leesiot mediaalisissa ohimolohkoissa, jotka olivat yhteensopivia LE:n kanssa. LE käsittää joukon klinikkapatologisia kokonaisuuksia, jotka vaikuttavat mediaalisiin ohimolohkoihin ja muihin limbisiin rakenteisiin (cingulaarinen gyrus, orbitaalinen aivokuori ja hypotalamus) ja johtavat persoonallisuuden muutoksiin, kouristuskohtauksiin, tajunnan muutoksiin ja anterogradiseen muistinmenetykseen. Magneettikuvaus on ratkaisevan tärkeä näiden häiriöiden diagnosoinnissa, sillä se paljastaa tyypilliset mediotemporaaliset leesiot, jotka voivat vahvistua tai olla vahvistumatta kontrastin antamisen jälkeen. Erotusdiagnoosi vaihtelee suuresti, ja siihen kuuluvat infektiosyyt, paraneoplastiset häiriöt, Hashimoton enkefalopatia, systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin oireyhtymä, toksis-metabolinen enkefalopatia (mukaan lukien Korsakoffin oireyhtymä), CNS:n primaarinen angiitti, syfilis, aivojen etäpesäkkeet, matala-asteinen gliooma ja gliomatosis cerebri . Täydelliset laboratoriotutkimukset poissulkevat useimmat edellä mainituista syistä, kun taas CSF-analyysi osoitti voimakasta lymfosyyttistä pleosytoosia. Akuutin kliinisen oireilun ja aivoselkäydinnesteen tulosten perusteella epäiltiin aluksi herpeettistä enkefaliittia. Magneettikuvauksessa ilmennyt symmetrinen limbinen patologia asetti kuitenkin diagnoosin kyseenalaiseksi, sillä herpesvauriot etenivät pääasiassa yksipuolisesti koko ohimolohkossa. Lisäksi serologisissa ja PCR-tutkimuksissa ei havaittu viitteitä HSV- tai muusta herpesvirusinfektiosta, ja suonensisäisestä asikloviirihoidosta huolimatta potilaan kognitiiviset taidot heikkenivät nopeasti. Mediaalisten ohimolohkojen molemminpuoliset vauriot voisivat johtua myös HHV-6-infektiosta, jota on harvoin raportoitu allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen. PCR oli kuitenkin negatiivinen potilaallamme, mikä sulki tämän diagnoosin pois.

Toisessa CSF-analyysissä havaittiin oligoklonaalisia kaistoja, jotka viittasivat humoraaliseen autoimmuniteettiin CNS:ää vastaan. Hu-vasta-aineita havaittiin, ja laaja seulonta taustalla olevan kasvaimen varalta paljasti keuhkojen suurisoluisen neuroendokriinisen karsinooman. LE:n ja piilevän neuroendokriinisen syövän ja Hu:n vasta-aineiden yhdistäminen asetti diagnoosin anti-Hu PLE .

PLE on immuunivälitteinen sairaus, josta paras todiste on antineuronivasta-aineiden osoittaminen potilaan aivoselkäydinnesteestä ja seerumista. Nämä vasta-aineet reagoivat neuroniproteiineihin, joita potilaan kasvain yleensä ilmentää, ja niiden osoittaminen on hyödyllisten diagnostisten testien perusta. PLE:n kliininen kulku on yleensä pitkäkestoisempi, ja oireet kehittyvät asteittain viikkojen tai kuukausien kuluessa. Näin ollen potilaamme akuutti enkefalopatia, johon liittyy kuumetta ja sekavuutta ja joka jäljittelee akuuttia virusenkefaliittia, on harvinainen esiintymistapa.

Kirjallisuudessa on hiljattain raportoitu muutama akuutin LE:n tapaus, jotka eivät liity herpesinfektioon. Japanissa on raportoitu tapauksia akuutista enkefaliitista, jonka kliininen esitys muistuttaa HSV-enkefaliittia. Näissä tapauksissa ei ollut näyttöä HSV-infektiosta, ja ne on nimetty ”ei-herpeettiseksi akuutiksi limbiseksi enkefaliitiksi”, joka on mahdollinen uusi tuntemattoman etiologian LE:n alaryhmä. Näiden Japanissa kuvattujen tapausten joukossa on kuitenkin alaryhmä, jossa esiintyy vakavaa mutta usein palautuvaa enkefaliittia, joka vaikuttaa pääasiassa nuoriin naisiin ja jota kutsutaan ”nuoruusiän akuutiksi ei-herpeettiseksi enkefaliitiksi”. Monilla näistä potilaista havaittiin NMDA-reseptorin NR1/NR2-heteromeerien vasta-aine; näin ollen diagnosoitiin NMDAR-enkefaliitti . NMDAR-enkefaliitti vaikuttaa yleensä nuoriin naisiin, ja se voi aluksi esiintyä viruksen kaltaisena sairautena. Noin 50 prosentilla näistä potilaista on taustalla kasvain, yleensä kystinen munasarjateratooma . Lisäksi jänniteohjatun kaliumkanavakompleksin vasta-aineet limbinen enkefaliitti (pääasiassa LGI1) voi ilmetä akuutisti tai subakuutisti alkavana muistinmenetyksenä, sekavuutena, mediotemporaalilohkon kouristuskohtauksina, kiihtyneisyytenä ja muina psykiatrisina piirteinä, jotka kehittyvät useiden vuorokausien tai viikkojen aikana .

Potilaille, joilla on anti-Hu-vasta-aineita, kehittyy LE, joka voi edetä laajalle levinneeksi enkefalomyeliitiksi. Useimmat potilaat ovat tupakoitsijoita, ja siihen liittyvä kasvain on keuhkokasvain 85 %:lla potilaista (tyypillisesti pienisoluinen keuhkokarsinooma), kun taas 15 %:lla on rintakehän ulkopuolinen kasvain, mukaan lukien eturauhasen, ruoansulatuskanavan, rinnan, virtsarakon, haiman ja munasarjan kasvain. Kuitenkin noin 50 %:lla potilaista, joilla on näitä kasvaimia ja LE, ei ole vasta-aineita Hu:ta vastaan, ja heidän ennusteensa on parempi kuin potilailla, joilla on anti-Hu-vasta-aineita .

Vaiempien julkaistujen anti-Hu:ta vastaan tehdyistä PLE:n tutkimussarjojen mukaan ei ole raportoitu akuutisti alkavista oireista, jotka jäljittelevät viruksen aiheuttamaa enkefaliittia . Oireiden kehittyminen oli subakuuttia ja saavutti tasotason 6 kuukauden kuluessa 95 prosentilla potilaista, kun taas 5 prosentilla se oli kroonista ja lievää, mikä johti hitaaseen etenemiseen vuosien kuluessa .

Kirjallisuudessa on tähän mennessä vain yksi tapausraportti PLE:stä, johon liittyi pienisoluinen keuhkosyöpä (molemmilla diagnosoitu ruumiinavauksessa) ja joka ilmeni akuuttina viruksen aiheuttamana enkefaliittina, johon liittyi päänsärkyä, päänsärkyä, lihassärkyä ja kuumetta . Lisäksi on raportoitu kaksi tapausta, joissa PLE:n ja HSE:n samanaikaisesta esiintymisestä. Ensimmäisessä tapauksessa, jossa oli keuhkojen adenokarsinooma ja Ma2-vasta-aineita, kehittyi HSV-enkefaliitti, joka vahvistettiin CSF PCR:llä 6 viikon kuluttua . Toinen, jolla oli vasta-aineita Hu:ta vastaan (ei tunnistettavaa kasvainta) ja jolla HSV-enkefaliitti vahvistettiin kuolemanjälkeisellä immunosytokemiallisella tutkimuksella ja positiivisella PCR:llä, joka tehtiin ohimokudosuutteista .

.