Proteiinien sitoutumismuutokset ja lääkkeiden yhteisvaikutukset: Mitä tiedämme?

Herra S, 47-vuotias, painaa 209 kiloa ja hänellä on aiemmin ollut kouristushäiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö, jota ei ole muuten määritelty, verenpainetauti ja tyypin 2 diabetes mellitus. Hän saapuu päivystyspoliklinikalle, kun hän ei ole ottanut lääkkeitään kahteen päivään lomalla ollessaan. Hänen energisyytensä on lisääntynyt, unensaanti on vähentynyt, puhe on painostavaa, ja hän vaatii kävelemään jopa 10 tuntia päivässä ”valmistautuakseen maratoniin”, vaikka hänellä on 4 cm:n jalkahaava. Hänen perheensä kertoo, että hän oli noudattanut lääkitystään tähän tapaukseen asti.

Hra S:llä ei ole tunnettuja lääkeallergioita. Hänen lääkkeisiinsä kuuluvat suun kautta otettava divalproeksiininatriumin viivästetty vapautuminen (valproiinihappo ), 1 000 mg kahdesti päivässä, suun kautta otettava lisinopriili, 20 mg joka aamu, ja insuliini glarginia, 22 yksikköä ihon alle joka ilta.

Tilauksena on täydellinen verenkuva, perusaineenvaihduntapaneeli (basic metabolic panel), kreatiinikinaasitaso (VPA), VPA-pitoisuus (VPA level) ja virtsan huumausaineiden seula. Merkityksellisiä tuloksia ovat seerumin kreatiniinipitoisuus 1,4 mg/dl (normaali vaihteluväli: 0,6-1,2 mg/dl), seerumin glukoosipitoisuus 188 mg/dl (normaali vaihteluväli: 70-100 mg/dl) ja VPA-pitoisuus 23 mcg/ml (terapeuttinen vaihteluväli: 50-125 mcg/ml). Maksan toimintakoe on normaaleissa rajoissa: albumiinitaso 3,9 g/dl, aspartaattiaminotransferaasitaso 18 IU/L ja alaniiniaminotransferaasitaso 14 IU/L. Herra S:n kohtaushistorian perusteella konsultoidaan neurologiaa ja päätetään jatkaa hänen hoitoaan VPA:lla, koska hän on ollut kohtauksettomana 4,5 vuotta ja tämä lääkitys on auttanut myös hänen kaksisuuntaiseen mielialahäiriöönsä.

Hra S otetaan sairaalaan, ja hänen kotilääkityksensä aloitetaan uudelleen nykyisillä annoksilla. Sairaalapäivänä 3 herra S:n VPA-pitoisuus on 62 mcg/ml, hänen pakkomielteensä maratonista on lieventynyt ja hänen unirytminsä on normalisoitunut. Tartuntatauti- ja jalkahoitopalveluja konsultoidaan hänen diabeettisen jalkatulehduksensa vuoksi, joka on haavaantunut luuhun asti. Aloitetaan ertapenemi-infuusio, 1 000 mg/d, ja suunnitelmissa on puhdistus seuraavalla viikolla. Kaksi päivää myöhemmin herra S saa todistetun kohtauksen; hänen VPA-pitoisuutensa on 9 mcg/ml.

Yleinen kysymys, joka farmaseuteille esitetään, on: ”Vaikuttavatko proteiiniin sitoutumisen muutokset lääkeannoksiin?”. Tässä artikkelissa kuvaan, miten proteiinien sitoutumismuutoksia voi tapahtua ja kuinka monimutkaista dynamiikka on. Voimakas sitoutuminen proteiiniin ei tyypillisesti tarkoita, että kaikki lääkkeet ovat vuorovaikutuksessa keskenään, mutta jotkin vuorovaikutukset voivat olla tärkeitä. Tässä artikkelissa ei käsitellä hormoneihin sitoutuvia lääkkeitä.

Miksi proteiineihin sitoutuminen on tärkeää? Kun lääke on sitoutunut plasman proteiiniin, se ei voi toimia vapaasti. Terapeuttinen vaikutus voi viivästyä (koska lääke ei ole käytettävissä reagoimaan), eliminaatio voi viivästyä tai mahdollisesti syrjäyttää toisen proteiiniin sitoutuneen lääkkeen. Lisäksi lääkkeet eivät yleensä läpäise veri-aivoestettä eivätkä poistu sitoutuneina. Jos esimerkiksi lääke on 99-prosenttisesti sitoutunut (jolloin 1 prosentti on vapaana) ja siirtyminen jättää nyt 2 prosenttia lääkkeestä vapaaksi, tämä tapahtuma on kaksinkertaistanut vapaan lääkkeen määrän. Kun sitoutumaton lääke poistuu, proteiiniin sitoutunut lääke voi toimia varastona. Sidotun lääkkeen, sitoutumattoman lääkkeen ja eliminaationopeuden välillä on dynaaminen suhde.

Mihin proteiineihin lääkkeet yleensä sitoutuvat? Usein sitoutuvia proteiineja ovat albumiini, alfa-1-happoglykoproteiini (AAG) ja lipoproteiinit. Albumiini muodostaa 60 % plasman kokonaisproteiinista plasmassa. Lipoproteiineihin kuuluvat erittäin tiheätiheyksinen lipoproteiini (VHDL), tiheätiheyksinen lipoproteiini (HDL), erittäin matala-tiheyksinen lipoproteiini (VLDL) ja matala-tiheyksinen lipoproteiini (LDL).1 Lääkkeitä, jotka sitoutuvat lipoproteiineihin, ovat mm. siklosporiini, takrolimuusi ja propofoli.2

Jatkuu: Mitkä yleiset sairaustilat voivat aiheuttaa hypoalbuminemiaa?