Silmänsisäisen lymfooman hoito

Silmänsisäinen lymfooma on harvinainen entiteetti, ja se voi naamioitua silmän tulehdussairaudeksi, joka usein reagoi osittain kortikosteroidihoitoon. Tämän seurauksena diagnoosi ja hoito voivat viivästyä vuosia, millä on merkittävä vaikutus sekä näkökykyyn että kuolleisuuteen. Tämän vuoksi tietoisuus tästä taudista ja sen ilmenemismuodon hienovaraisuuksista sekä kliininen epäilys ovat ratkaisevan tärkeitä. Tässä artikkelissa jaamme diagnostisia vinkkejä ja hoitostrategioita tähän salakavalaan syöpätyyppiin.

Määritelmät ja luokitukset

Intraokulaarinen lymfooma luokitellaan osallisena olevan paikan perusteella vitreoretinaaliseksi tai uveaaliseksi, joista jälkimmäinen jaetaan suonikalvoon, sädekehän runkoon tai iirikseen. Lisäksi se luokitellaan joko primaariseksi, kun kyseessä on vain silmä, tai sekundaariseksi, kun se liittyy jo olemassa oleviin systeemisiin tai keskushermoston lymfoomiin. Primaarinen lasiaisverisuonilymfooma (PVRL) on läheistä sukua primaariselle keskushermostolymfoomalle (PCNSL), ja se on aggressiivinen pahanlaatuinen kasvain. Sitä vastoin primaariset uveaaliset lymfoomat ovat tyypillisemmin indolentteja, ja ne muistuttavat aggressiivisuudeltaan silmän lisäkudos- tai silmäkuopan lymfoomia.

Lymfosyyttien taipumus syöpään piilee niiden toiminnan olemuksessa. Sekä T- että B-lymfosyyttien varhaisessa kehitysvaiheessa antigeenintunnistuksesta vastaavissa geeneissä tapahtuu uudelleenjärjestelyjä, lisäyksiä ja poistoja, joiden tuloksena syntyy valtava immuunisolujen repertuaari. Antigeenin tunnistamisen jälkeen B-solut käyvät läpi nopean lisääntymisen ja immunoglobuliini- ja ei-immunoglobuliinigeenien somaattisen hypermutaation sekä kaksoissidekatkoksia ja rekombinaatiota luokanvaihdon aikana, jotta ne voivat tuottaa erittäin spesifisiä vasta-aineita. Samanaikaisesti mutageneesin normaalit solutason kontrollit, mukaan lukien DNA-vahinkovasteet ja apoptoosi, vähenevät, ja solujen erilaistuminen tukahdutetaan transkriptiivisesti.

Nämä prosessit, jotka ovat kriittisiä immuunijärjestelmän kyvylle eliminoida taudinaiheuttajia, asettavat myös T- ja B-lymfosyytit alttiiksi kromosomitranslokaatioille ja muille mutaatioille, jotka ovat tyypillisiä lymfoomille. Nämä prosessit tapahtuvat tyypillisesti itukeskuksissa, ja ne voivat synnyttää diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL), joka on alatyyppi, jota tavallisimmin esiintyy PVRL:ssä. Samanlaisia prosesseja esiintyy itukeskusten ulkopuolella paikoissa, joissa on toistuva patogeenialtistus, ja ne voivat synnyttää marginaalivyöhykkeen (MZ) tai limakalvoon liittyvän imukudoksen (MALT) lymfoomia. Erityisesti toistuva antigeenistimulaatio, joka liittyy Chlamydia pistaccii -bakteerin tai Sjögrenin oireyhtymän aiheuttamaan silmäkuopan infektioon, voi synnyttää silmäkuopan lymfoomalle tyypillisempiä ekstranodaalisia marginaalivyöhykkeen lymfoomia (EZML)1,2 ja monia silmänpohjan lymfoomia.

I. PVRL

Seuraavat ovat primaarisen lasiaisverisuonilymfooman keskeiset piirteet:

– Kliininen kuva. PVRL esiintyy vitriittinä ilman verkkokalvon osallistumista keski-ikäisillä tai iäkkäillä potilailla ja harvoin nuoremmilla potilailla. Sillä ei ole selvää rodullista tai sukupuoleen liittyvää taipumusta.3 Esiintymismuoto ja kliinisen tutkimuksen löydökset voivat vaihdella, mutta potilaat valittavat tavallisimmin näön hämärtymistä ja kelluvia kuvia. Lasiaissolukkoa esiintyy yleensä kohtalaisesti suurina homogeenisina yksittäisinä soluina ja sameutta sekä verkkokalvon pigmenttiepiteelin pigmenttimuutoksia, ja etusegmentti on rauhallinen. Puolella potilaista on selviä keltaisia subretinaalisia infiltraatteja, jotka voivat joskus johtaa RPE:n kiinteisiin irtaumiin. Useimmissa silmissä optisessa koherenssitomografiassa voidaan nähdä RPE:n tai sub-RPE-infiltraattien fokaalisia nodulaarisia ulokkeita, ja fluoresceiini-angiografiassa voidaan havaita hypoflouresenssia fokaalisia leesioita. Makulaturvotus ja verkkokalvon verisuonivuoto ovat harvinaisia löydöksiä, ja näköhermo on vaihtelevasti mukana. Vaikka etusegmentti on usein rauhallinen, iriittiä ja keraattisia saostumia voi esiintyä.4 On olemassa lukemattomia epätyypillisiä löydöksiä, kuten verkkokalvon vaskuliitti, tulehduksellinen glaukooma, neurotrofinen keratopatia, suonikalvon irtauma, verkkokalvon degeneraatio, hyphema, hypopyoni, verkkokalvon laskimoiden tukkeutuminen ja näköhermosolmukkeen ödeema.5

– T-soluinen primaarinen lasiaisverisuonilymfooma. T-solu PVRL:llä esiintyy anteriorista uveiittia yleisemmin kuin B-solu PVRL:llä, ja se on todennäköisemmin tunkeutunut iirikseen. Keskushermostoon ilmaantuu samanlainen määrä kuin B-PVRL:ssä, mutta systeemisen lymfooman esiintyminen on yleisempää. Kasvaimet reagoivat yleensä huonommin metotreksaattiin, vaikka tätä ainetta voidaan käyttää muiden kemoterapioiden rinnalla; se johtaa harvemmin remissioon kuin B-PVRL:ssä. Kuolleisuus vaihtelee, mutta yleensä elossaoloaika on alle vuosi.6

Aikuisten T-soluleukemia/lymfooma (ATL), jonka aiheuttaa ihmisen T-lymfotrofinen virus tyyppi 1 (HTLV-1), on harvinainen syy silmänsisäiseen lymfoomaan, johon liittyy ihon ja keskushermoston lymfoomia. HTLV-1-virus on endeeminen Japanissa, Karibialla ja Keski-Afrikassa; se aiheuttaa etu-, väli- tai panuveiittia sekä spastista pareesia ja myopatiaa. ATL on harvinainen HTLV-1:n kantajilla, ja sitä esiintyy alle 5 prosentilla potilaista neljännestä kuudenteen elinvuosikymmeneen. Sille on ominaista keski-periferiasta alkavat ja posteriorisesti etenevät syvät verkkokalvon infiltraatit, jotka erottavat tämän entiteetin HTLV-1-uveiitista.7 Vaskuliittia ja oireista vitriittia sekä leopardipilkkuisuutta FA:ssa voi esiintyä. Verkkokalvon ja lasiaisen lisäksi on kuvattu sarveiskalvon, sidekalvon ja silmäkuopan kasvainten osallistumista.8 ATL esiintyy yhtenä neljästä alatyypistä hyvänlaatuisesta aggressiiviseen transformaatiojatkumoon, joista jälkimmäinen on resistentti kemoterapialle, ja siihen liittyy kuolleisuus neljän tai kuuden kuukauden kuluessa.8

Diagnoosi

Silmänsisäisen lymfooman diagnoosi on historiallisesti tehty histologisesti havaitsemalla lasiaisesta eristettyjä epätyypillisiä lymfaattisia soluja, joilla on suuret epäsäännölliset tumat ja näkyvät nukleolit.

Näitä tutkimuksia täydennettiin immunohistokemiallisilla värjäyksillä, jotka osoittivat ensisijaisesti B- ja T-lymfosyyttien markkereita. Nykyaikaisiin menetelmiin kuuluu virtaussytometria, joka mahdollistaa useiden pintamerkkiaineiden samanaikaisen arvioinnin näytteen täydellisemmän profiloinnin mahdollistamiseksi. Lisäksi voidaan käyttää polymeraasiketjureaktiota immunoglobuliinigeenien tai T-solureseptorin klonaalisten uudelleenjärjestelyjen havaitsemiseksi. Solunulkoisen interleukiini (IL)-10:n ja IL-10:n ja IL-6:n suhdeluvun analyysiä vesi- tai lasiaishanasta on käytetty osoittamaan lymfoomaa herkkyydellä, joka on 0,80-0,90, ja spesifisyydellä, joka on 0,90-1,00.4,9 IL-10 on säätelysytokiini, joka liittyy vahvemmin kasvainten vastaisiin immuunivasteisiin, kun taas IL-6:lla on keskeinen asema useimpien infektio- ja tulehdusreaktioiden yhteydessä uveiitin alueella. Vaikka näiden sytokiinien suhteellinen kohoaminen on usein hyvä erottaja neoplastisten ja tulehduksellisten prosessien välillä, se ei ole absoluuttinen diagnostinen indikaattori, kuten useat tutkijat, mukaan lukien lääketieteen tohtori Esen Akpek ja hänen ryhmänsä Wilmer Eye Institutessa, ovat osoittaneet.10

Laimentamattomat näytteet, jotka ovat kooltaan jopa 4,5 millilitran suuruisia, voidaan saada tavanomaisella kolmesta reiästä, 20-25-gauge-mittauksesta tehdyllä lasiaisenpoistolla infuusio kytkettynä pois päältä, jotta näyte ei laimene. Toimenpiteen aikana voidaan käyttää ilma- tai perfluoron-infuusiota hypotonian estämiseksi ja samalla säilyttää laimentamaton näyte.

diagnostisen tuoton on raportoitu olevan 10-75 prosenttia tällä tekniikalla.11 (Tämä vaihtelu johtuu todennäköisesti näytteen käsittelyn vaihteluista.) Vaihtoehtoisesti lasiaisnäytteet voidaan ottaa vastaanotolla lasiaishuuhtelulla tai 23 ga:n käsikäyttöisellä kannettavalla kannettavalla vitrektomiayksiköllä (Intrector, Insight Instruments, Stuart, Florida),12 joskin tätä lähestymistapaa rajoittaa pienempi näytekoko, eikä sitä ole validoitu epäiltyjen silmänsisäisten lymfoomien tapauksissa.

Haasteita PVRL:n sytologiseen diagnosointiin lasiaisnäytteistä ovat muun muassa reaktiivisten T-lymfosyyttien ja makrofagien suuri infiltraatio, joka voi ylittää lymfoomasolujen määrän, sekä lymfoomasolujen hauraus. Intuitiivisesti voisi vaikuttaa siltä, että varovainen aspiraatio suurikokoisella neulalla tai suuremmalla lasiaisleikkurilla saattaisi säilyttää lymfoomasolujen eheyden paremmin kuin pienemmällä lasiaisleikkurilla tehty lasiaisleikkaus, mutta yhdenkään tekniikan paremmuutta ei ole voitu osoittaa vakuuttavasti.11 Sen sijaan suositellaan soluviljelymedian välitöntä lisäämistä sikiön vasikkaseerumilla täydennettyyn soluviljelyäineistoon, kylmäkuljetusta ja nopeaa käsittelyä diagnoosin saannon optimoimiseksi.13 Tärkeää on se, että useiden parametrien ottaminen mukaan diagnoosin saantoon lisää diagnoosin saantoa, kun mukaan otetaan useita eri parametreja (histologiaa, virtaus sytometriota, sytokiinien määritystä ja PCR:n analysointia).

Myös preoperatiivinen konsultaatio patologin kanssa on ratkaisevan tärkeää. Ihannetapauksessa näytteet otettaisiin ennen kortikosteroidihoitoa; mutta näitä tapauksia epäillään usein vasta riittämättömän tai ohimenevän steroidivasteen jälkeen. Näistä ponnisteluista huolimatta voidaan lopulta tarvita toistuva vitrektomia tai verkkokalvon/korioretinaalibiopsia.

Potilaista, joilla on PVRL, noin 65-90 prosentilla on PCNSL:ää esiintymishetkellä tai heille kehittyy lopulta PCNSL.3 Tästä syystä potilaiden perinpohjainen arviointi ja huolellinen seuranta keskushermoston osallistumisen varalta on ratkaisevan tärkeää. Myös kontrastia vahvistava magneettikuvaus on tehtävä, ja aivo-selkäydinnesteestä on tehtävä analyysi onkologin kanssa neuvotellen. Vaikka CSF-sytologinen analyysi on yleensä heikkotuottoinen, se voi säästää potilasta invasiivisemmalta lasiais- tai korioretinaalibiopsialta.

Hoito

PVRL:t ovat yleensä sädeherkkiä, ja ne reagoivat hyvin metotreksaattiin14 ja B-soluisen PVRL:n tapauksessa rituksimabiin.15 Hoito sovitetaan parhaiten yhteen syöpälääkärin kanssa, ja se voi viime kädessä heijastaa potilaan toiveita. Vaikka satunnaistettuja kontrolloituja hoitotutkimuksia ei ole tehty, kansainvälisen primaarisen CNS-lymfooman yhteistyöryhmän symposiumin suositusten mukaan yksipuolista silmäsairautta hoidetaan paikallishoidolla, joka koostuu intravitreaalisesta metotreksaatista ja rituksimabista joko yksinään tai yhdessä 30-35 Gy:n ulkoisen sädehoidon kanssa. Kahdenvälinen silmäsairaus voidaan hoitaa paikallisesti tai systeemisellä solunsalpaajahoidolla, mieluiten täydentävällä intravitreaalisella solunsalpaajahoidolla. Lopuksi, kun keskushermosto on mukana, suositellaan systeemistä suurten annosten metotreksaattia ja rituksimabia yhdessä intravitreaalisen solunsalpaajahoidon kanssa, koska systeemisen hoidon tunkeutuminen lasiaiseen on rajallista. Koko aivojen säteilytys, johon liittyy silmän sädehoito, on varattu kemoresistenttiin tautiin.3

PVRL:n näköennuste on yleensä rajallinen, ellei hoitoa aloiteta pian kliinisten oireiden alkamisen jälkeen, ja 22 prosentilla tapauksista hoidon jälkeen esiintyy silmän uusiutumista.16 Keskushermoston tautia esiintyy samanaikaisesti tai PVRL-diagnoosin toteamisen jälkeen 65-90 prosentilla potilaista, ja sen ajatellaan edustavan useita samanaikaisen taudin, usein subkliinisiä tautipesäkkeitä.3 Sen vuoksi jotkut suosittelevat systeemistä hoitoa, jolla pyritään hoitamaan tai ennaltaehkäisemään subkliinistä sairautta. Keskushermoston lymfooman tyypillinen hoito on intensiivinen metotreksaattipohjainen laskimonsisäinen solunsalpaajahoito, johon usein yhdistetään intratekaalinen solunsalpaajahoito ja/tai kokoaivosädehoito, ja siihen liittyy huomattava sairastuvuus. Tähän mennessä suurimmassa, vaikkakin retrospektiivisessä PVRL-tutkimuksessa16 oli mukana 78 potilasta, eikä siinä havaittu merkittävää eroa keskushermostosairauden esiintyvyydessä paikallisesti, systeemisesti tai yhdistelmähoidolla hoidettujen potilaiden välillä. Keskimäärin 36 prosenttia potilaista sairastui keskushermostoon tässä eurooppalaisessa tutkimuksessa, kun taas kansainvälisessä tutkimuksessa17 , jossa keskushermostoon sairastuminen ei myöskään eronnut hoitoryhmien välillä, sairastui 47 prosenttia potilaista.

II. Uveaalinen lymfooma

Uveaalisen lymfooman osalta on syytä pitää mielessä joitakin diagnostisia vihjeitä ja hoitoon liittyviä näkökohtia:

– Kliininen esitys. Vaikka PVRL:llä ei ole sukupuoleen liittyvää mieltymystä, uveaalilymfooma sen sijaan ilmaantuu yleisemmin miehille kuudennella ja seitsemännellä elinvuosikymmenellä, useimmiten näön hämärtyessä tai oireettomana. Esiintymistapa on yleensä yksipuolinen, vaikka tertiäärisissä lähetekeskuksissa on raportoitu kahdenkeskistä tautia jopa 54 prosentissa tapauksista.18 Useimmilla potilailla ei ole systeemistä lymfoomaa. Silmälöydöksiin kuuluvat multifokaaliset, kermamaiset, kellanvalkoiset suonikalvomuutokset,19 joihin liittyy usein varhaista hypofluoresenssia ja myöhäistä hyperfluoresenssia FA:ssa; suonikalvon poimut, suonikalvon verisuonten peittyminen, verkkokalvon irtaumat ja harvemmin uveaalinen effuusio.18

Kuvio 1. Verkkokalvo. 70-vuotias nainen esitti yli vuotta aiemmin alkaneen näön hämärtymisen ja jatkuvien kipinöivien välähdysten vuoksi oikeassa silmässä. Häntä oli hoidettu kaihileikkauksella ja sen jälkeen vorikonatsolilla sen jälkeen, kun hänelle oli kehittynyt vitriitti ja valkoisia kermamaisia subretinaalisia leesioita. Kun vauriot eivät reagoineet ja hänelle kehittyi vitriitti vasempaan silmään, hänet ohjattiin instituuttiimme. Esittelyhetkellä hänen näönsä oli oikeassa silmässä sormia laskien ja vasemmassa silmässä 20/50. Tutkimuksessa havaittiin lievä etukammiotulehdus, jossa oli hienojakoisia keraattisia saostumia ja linssin kerrostumia, 1+ vitriitti, 2+ sameus ja inferioriset lumipallot sekä (A) makulapoimu ja hajanaisia kermanvärisiä kellertävänvalkoisia subretinaalisia infiltraatteja sekä leopardi-pistemäisiä RPE-muutoksia (nuoli). (B) Oikean silmän fluoreseiini-angiografia paljasti suurempien subretinaalisten leesioiden sekä lasiaisen jäänteiden aiheuttaman tukkeutumisen (nuolenkärki), lievää laikuttaista värjäytymistä makulassa ja laikuttaisia ikkunavikoja leopardi-pistemäisten RPE-muutosten alueella (nuoli). (C) OCT yhden nasaalisen leesion läpi paljasti pistemäistä hyperheijastuvuutta, joka mahdollisesti edustaa lymfoomasoluja ulommassa verkkokalvolla, ja pigmenttiepiteelin irtaumia, joissa on hyperheijastuvan materiaalin sub-RPE-kertymiä. Vasemman silmän tutkimuksessa näkyi 0,5+ lasiaissolukkoa ja sameutta, silmänpohja oli merkityksetön lukuun ottamatta kystoidista makulaturvotusta, joka näkyi myös OCT:ssä (D) ja jossa oli pistemäisiä hyperheijastavia kohtia, jotka olivat samanlaisia kuin oikeassa silmässä. (E) FA paljasti petaloidisen foveaalivuodon ja diffuusin laikukkaan värjäytymisen koko verkkokalvolla. Oikean silmän lasiais- ja subretinaalibiopsiassa todettiin CD19+CD5+CD10- B-solulymfoomasoluja. Magneettikuvauksessa ei havaittu leesioita, ja potilasta hoidettiin intravitreaalisella metotreksaatilla (400 mcg/0,1 ml) ja rituksimabilla (1 mg/0,1 ml). Myöhemmin hänelle kehittyi päänsärkyä, kasvojen painetta ja epätasapainoa sekä vasemmanpuoleinen näkökenttäpuutos, ja todettiin, että oikean ohimolohkon takaosa ja vasen otsalohko olivat mukana. Tämän jälkeen häntä hoidettiin systeemisellä suurella annoksella metotreksaattia ja rituksimabia.

Edifferentiaalidiagnoosi on laaja, ja siihen kuuluvat amelanoottinen uveaalimelanooma ja metastaasit sekä infektiot, erityisesti tuberkuloosi, sarkoidoosi, multifokaaliset choroidopatiat, posteriorinen skleriitti ja uveaalinen effuusio.

Silmän lisäkudoksen osallistuminen tai laajeneminen on yleistä; se ilmenee usein vaaleanpunaisena subkonjunktivaalisena tai Tenonin alapuolisena leesiona. Muita piirteitä, jotka ovat yleisempiä iiriksen ja sädekehän lymfoomassa, ovat etusegmentin tulehdus, glaukooma/silmänpainetauti, joka johtuu kulmarakenteiden infiltraatiosta, episkleraalisen laskimopaineen kohoaminen ekstraokulaarisen laajenemisen vuoksi ja rubeoosi, johon liittyy kulman sulkeutuminen.19

OCT paljastaa verkkokalvon muutoksia, jotka heijastavat taustalla olevan suonikalvokasvaimen kasvua; pienempiin kasvaimiin liittyy sileä tai rauhallinen verkkokalvon ääriviiva ja suurempiin kasvaimiin aaltoileva tai aaltoileva verkkokalvon topografia sekä epäsäännöllisyyksiä RPE:ssä ja uloimmassa verkkokalvolla.20 Tehostettu syväkuvantaminen OCT:llä voi antaa yksityiskohtia taustalla olevasta kasvaimesta. B-kuvausultraääni paljastaa akustisesti onton suonikalvon paksuuntuman, jonka koko on 0,9-8,9 mm, ja vaihtelevan vitriitin.21

Iris-lymfoomissa esiintyy näön hämärtymistä ja kivuliaita punaisia silmiä. Tutkimuksessa havaitaan etukammiotulehdus tai pseudohypopyon, keraattisia saostumia, takasynekioita ja sädekehän injektio. Vaikka nämä kasvaimet voivat näyttäytyä anteriorisena uveiittina, useita erottavia piirteitä ovat infiltroivat iiris- tai sädekehävauriot, poikkeavat iirisverisuonet, hyphema ja sidekalvon salmon-patch-vauriot. Iiriksen lymfaattiset kasvaimet voivat olla ei-pahanlaatuisia lymfoproliferatiivisia leesioita, mutta ne ovat usein korkeamman asteen B- tai jopa T-solulymfoomia. Eräässä sarjassa noin puolella potilaista oli primaarisia iirislymfoomia ja puolella systeemisiä etäpesäkkeitä.22

Kuvio 2. Irislymfoomat. 89-vuotias mies esitti vasemmassa silmässä kuuden kuukauden ajan esiintynyttä ”hämähäkinseittiä”, joka ei parantunut paikallisesti annettavilla tai subtenonilaisilla steroideilla, sekä uusia floatereita oikeassa silmässä. Esittelyhetkellä hänen näönsä oli oikeassa silmässä 20/30 ja vasemmassa silmässä käsinliikkuvuus, jossa oli afferentti pupillaarivika. Tutkimuksessa todettiin 2+ lasiaissoluja ja lieviä makulan pigmenttimuutoksia oikeassa silmässä (A) ja 3+ lasiaissoluja ja sameutta, kiekkoturvotusta/infiltraattia, obliteratiivista vaskuliittia ja verkkokalvon valkaisua vasemmassa silmässä (B). FA osoitti oikean silmän makulassa lievää leopardi-pistemäistä rakeisuutta (C) ja vasemman silmän okklusiivista vaskuliittia (D). ICG osoitti muutamia hypopigmentoituneita täpliä oikeassa makulassa (E). Vasemman silmän makulan läpi tehdyssä OCT-kuvauksessa näkyi diffuusi makulainfiltraatti (F). Oikeassa makulassa oli pieniä subretinaalisia kerrostumia (ei kuvassa). Lymfooma oli laajassa erotusdiagnoosissa korkealla, ja potilaalle aloitettiin suun kautta otettava sulfametoksatsoli/trimetopriimi ja valgancyclovir, ja seuraavana päivänä tehtiin diagnostinen vitrektomia, johon liittyi intravitreaalinen metotreksaatti-, gancikloviiri-, foscarnet- ja klindamysiini-injektio. Vitrektomianäytteestä löytyi vain CD19+CD5-CD10- heikkoja kappa-suuria B-soluja. Systeemisen tai keskushermoston lymfooman tutkiminen oli negatiivista. Verkkokalvon diffuusi infiltraatti parani kolmen viikon kuluttua (G), vaikka näkö ei koskaan parantunut, mikä johtui todennäköisesti näköhermon osallistumisesta. Potilasta hoidettiin edelleen intravitreaalisella metotreksaatilla ja rituksimabilla molemmissa silmissä, kunnes hänelle kehittyi okklusiivinen vaskuliopatia oikeaan silmään rituksimabi-injektion jälkeen. Hän jatkoi intravitreaalista metotreksaattihoitoa lähes vuoden ajan ennen kuin hänelle kehittyi pars plana -leesio, joka saattaa uusiutua oikeassa silmässä.

– Patofysiologia. Sitä pidetään kiistanalaisesti lymfaattisena hyperplasiana, lymfaattisena neoplasiana ja ekstranodaalisena marginaalivyöhykkeen lymfoomana (EMZL), ja immunohistokemian ja PCR:n tulokset viittaavat siihen, että uveaaliset lymfoomat edustavat spektriä lymfoproliferatiivisista leesioista matala-asteisiin lymfoomiin. Ne ovat ensisijaisesti IgM+, yleensä monotyyppisiä Ig-kevytketjun suhteen, ja niissä on vaihtelevia yhtäläisyyksiä systeemiseen EMZL:ään. Joissakin tapauksissa PCR osoittaa monoklonaalisuutta. Mielenkiintoista on, että ekstraokulaariset laajennukset koostuvat yleensä benignimmiltä näyttävistä soluista tai jopa täysin reaktiivisista infiltraateista23 , ja reaktiiviset solut ovat pääasiassa pieniä CD20+ B-soluja, joissa on paljon vähemmän reaktiivisia T-soluja kuin PVRL:ssä.24

– Sekundaarinen uveaalilymfooma. Yleisin sekundaarinen tai metastaattinen suonikalvon lymfooma on DLBCL, jota seuraavat multippeli myelooma, B-soluinen krooninen leukemia,
extramedullaarinen plasmasytooma, lymfoplasmosyyttinen lymfooma, EMZL ja Waldenströmin makroglobulinemia.3,21 Iiriksen ja sädekehän osallistuminen on paljon yleisempää sekundaarisessa uveaalisessa lymfoomassa (20-30 prosenttia verrattuna vain 4-8 prosenttiin primaarisessa uveaalisessa lymfoomassa), ja nämä anterioriset uveaaliset lymfoomat ovat yleensä jonkin verran korkeamman asteen pahanlaatuisia kasvaimia.21

Diagnostiikka

Aivokalvojen lymfooma voidaan toisinaan todeta ottamalla näytteitä taudin epibulbaarisista, konjunktivaalisista tai orbitaalisista osista. Kuten edellä todettiin, nämä ovat kuitenkin todennäköisemmin lymfoproliferatiivisia tai reaktiivisia tulehdussoluja kuin uveaaliset komponentit.

Kuva 3. 77-vuotias nainen esitti vasemman silmän näön hämärtymistä, kipua ja kyynelehtimistä. Hänen näöntarkkuutensa oli 20/20 oikeassa silmässä ja 20/60 vasemmassa silmässä. Silmänsisäinen paine oli 11 mmHg OD ja 25 mmHg OS. Hänellä oli 2+ solu vasemmassa silmässä, ja koko sarveiskalvon alaosassa oli lammasrasvaisia keraattisia saostumia. Häntä hoidettiin paikallisesti steroideilla ja sykloplegialla granulomatoottisen yksipuolisen uveiitin vuoksi. Hänen silmänpaineensa nousi 52 mmHg:iin, ja hänelle tehtiin lopulta glaukooman suodatusleikkaus ja kaihinpoisto. Kun hän palasi takaisin kolme kuukautta myöhemmin, silmässä oli neovaskulaarinen infiltroiva iirisleesio sekä vitriitti (A). Ultraäänitutkimuksessa havaittiin iridokorneaalinen kosketus ja retro-iridaaliset opasiteetit, jotka viittaavat lymfoproliferatiiviseen tai tulehdukselliseen leesioon (B). Hän sai bevasitsumabi-injektion ja hänelle tehtiin kirurginen iiriksen biopsia, jossa paljastui iiriksen strooma, joka oli diffuusisti keskikokoisten lymfosyyttien infiltroima, joissa oli satunnaisesti kromatiiniryhmiä ja harvinaisia nukleoleja (C). Virtaussytometriset löydökset vastasivat parhaiten diffuusia suurisoluista B-solulymfoomaa, jolla oli korkea proliferaatioaste (>90 prosenttia MIB-1-immunohistokemiallisella värjäyksellä). Virtaussytometrinen immuuniprofiili oli positiivinen CD20:lle, BCL-2:lle, BCL-6:lle ja MUM-1:lle, negatiivinen CD5:lle ja CD10:lle. Proliferatiivinen osuus oli 90 prosenttia. Magneettikuvauksessa todettiin oikean parietaalisen ja molemminpuolisen corpus callosumin leesiot ja multifokaalinen CNS:n osallistuminen (D). Potilas kieltäytyi systeemisestä hoidosta, ja häntä hoidettiin ainoastaan paikallisesti metotreksaatilla. Hän menehtyi myöhemmin systeemiseen lymfoomaan liittyviin komplikaatioihin.

Vaihtoehtoisesti näytteitä voidaan ottaa transvitreaalisella tai transskleraalisella neulanäytteenotolla suonikalvomuutoksista tai suoralla iiris- tai sädekehäbiopsialla. Lasiaiskomponentti on myös yleisemmin lymfoproliferatiivinen tai reaktiivinen, eikä siitä välttämättä ole diagnostista hyötyä. Lymfooman systeemisiin tutkimuksiin tulisi kuulua aivojen magneettikuvaus sekä täydellinen verenkuva, seerumin proteiinielektroforeesi, vatsan ja rintakehän tietokonetomografia tai PET-kuvaus ja luuydinbiopsia.

Hoito

Primäärisen suonikalvojen lymfooman ennuste on erittäin hyvä, ja valtaosalla saavutetaan täydellinen remissio sädehoidon jälkeen ja vakaa tai epätäydellinen remissio solunsalpaajahoidon jälkeen. Metastaattisen suonikalvon lymfooman ennuste riippuu primaaridiagnoosista, mutta eräässä tutkimuksessa kolmannes potilaista menehtyi syöpäänsä.21 Vaikka mahdollinen keskushermoston osallistuminen on melko yleistä PVRL:ssä, systeemisen tai keskushermoston lymfooman kehittyminen on harvinaista primaarisessa suonikalvon lymfoomassa.25,26

Yhteenvetona todettakoon, että vaikka silmänsisäiset lymfoomat ovatkin harvinaisia ja vaihtelevia kliiniseltä kannalta katsottuna, tietyissä tapauksissa on syytä herättää epäilys näiden mahdollisesti tuhoisien kasvainten suhteen. Erityisesti yli 40-vuotiailla potilailla esiintyvän eristetyn kroonisen vitriitin, yksipuolisten multifokaalisten suonikalvomuutosten ja huonosti reagoivan yksipuolisen posteriorisen uveiitin tulisi antaa aihetta lisäarviointiin, kuten ultraäänitutkimukseen, FA:han, yksittäisten leesioiden OCT:hen ja lasiaisbiopsian ottoon, tai lähetteeseen uveiittispesialistille tai silmänsyöpälääkärille. KATSAUS

Tohtori Hassman on uveiittia tutkiva apulaisprofessori ja tohtori Shakoor apulaisprofessori Moran Eye Centerissä Utahin yliopistossa. Kummallakaan kirjoittajalla ei ole taloudellista intressiä missään artikkelissa mainitussa tuotteessa.

1. van den Brand M, Scheijen B, Hess CJ, van Krieken JHJ, Groenen P. Pathways towards indolent B-cell lymphoma – Etiology and therapeutic strategies. Blood Rev 2017;31:6:426-435.

2. Coupland SE. Lymfooman molekyylipatologia. Eye (Lond) 2013;27:2:180-189.

3. Chan CC, Rubenstein JL, Coupland SE, et al. Primary vitreoretinal lymphoma: A report from an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group symposium. Oncologist 2011;16:11:1589-1599.

4. Davis JL. Intraokulaarinen lymfooma: A clinical perspective. Eye (Lond) 2013;27:2:153-162.

5. Abusamra K, Oray M, Ebrahimiadib N, Lee S, Anesi S, Foster CS. Intraokulaarinen lymfooma: Kuvailevat tiedot 26 potilaasta, mukaan lukien kliinis-patologiset piirteet, lasiaislöydökset ja hoitotulokset. Ocul Immunol Inflamm 2016:20:1-6.

6. Chaput F, Amer R, Baglivo E, et al. Intraocular T-cell lymphoma: Clinical presentation, diagnosis, treatment, and outcome. Ocul Immunol Inflamm 2017:25:5:639-48.

7. Merle H, Hage R, Meniane JC, et al. Retinal manifestations in adult T-cell leukemia/lymphoma related to infection by the human T-cell lymphotropic virus Type-1. Retina 2016;36:7:1364-1371.

8. Liu MM, Furusato E, Cao X, Shen D, Chan CC. Ihmisen T-lymphotrooppiseen virukseen tyyppi 1 liittyvän aikuisen T-soluleukemian/ -lymfooman silmän ilmentymät ja patologia. Rare Tumors 2010;2:4:e63.

9. Wang Y, Shen D, Wang VM, Sen HN, Chan CC. Molekulaariset biomarkkerit primaarisen lasiaislymfooman diagnostiikassa. Int J Mol Sci 2011;12:9:5684-5697.

10. Akpek EK, Maca SM, Christen WG, Foster CS. Kohonnut lasiaisen interleukiini-10-taso ei ole silmänsisäisen keskushermoston lymfooman diagnoosi. Ophthalmology 1999;106:12:2291-2295.

11. Kanavi MR, Soheilian M, Hosseini SB, Azari AA. 25-gauge transkonjunktivaalinen diagnostinen vitrektomia epäiltäessä silmänsisäistä lymfoomaa: Tapaussarja ja kirjallisuuskatsaus. Int J Ophthalmol 2014;7:3:577-581.

12. Koch FH, Koss MJ. Mikroleikkauslasinpoistomenetelmä Intrector-tekniikkaa käyttäen. Arch Ophthalmol 2011;129:12:1599-1604.

13. Ranty ML, Laurent C, Aziza J, ym. intraokulaarisen lymfooman sytologisen diagnoosin parantaminen lasiaisnesteestä. Histopathology 2015;67:1:48-61.

14. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Intravitaalisen metotreksaatin rooli primaarisen keskushermostolymfooman hoidossa, johon on osallistunut silmiä. Ophthalmology 2002;109:9:1709-1716.

15. Larkin KL, Saboo US, Comer GM, et al. Intravitaalisen rituksimabin käyttö lasiaislymfooman hoidossa. Br J Ophthalmol 2014;98:1:99-103.

16. Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Hoitostrategiat primaarisessa vitreoretinalisessa lymfoomassa: A 17-center European collaborative study. JAMA Ophthalmol 2015;133:2:191-197.

17. Grimm SA, Pulido JS, Jahnke K, et al. Primary intraocular lymphoma: An International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group report. Ann Oncol 2007;18:11:1851-1855.

18. Aronow ME, Portell CA, Sweetenham JW, Singh AD. Uveaalinen lymfooma: Clinical features, diagnostic studies, treatment selection, and outcomes. Ophthalmology 2014;121:1:334-341.

19. Coupland SE, Foss HD, Hummel M, Stein H. Extranodaalinen marginaalivyöhykkeen B-solulymfooma kyynelrauhasessa, johon liittyy kristalleja varastoiva histiosytoosi. Ophthalmology 2002;109:1:105-110.

20. Shields CL, Arepalli S, Pellegrini M, Mashayekhi A, Shields JA. Choroidallymfooma osoittaa rauhallista, aaltoilevaa tai aaltoilevaa topografiaa tehostetussa syvyyskuvauksessa optisessa koherenssitomografiassa 14 silmässä. Retina 2014;34:7:1347-1353.

21. Mashayekhi A, Shukla SY, Shields JA, Shields CL. Choroidaalinen lymfooma: Kliiniset piirteet ja yhteys systeemiseen lymfoomaan. Ophthalmology 2014;121:1:342-351.

22. Mashayekhi A, Shields CL, Shields JA. Iiriksen osallistuminen lymfoomaan: Katsaus 13 tapaukseen. Clin Exp Ophthalmol 2013;41:1:19-26.

23. Cockerham GC, Hidayat AA, Bijwaard KE, Sheng ZM. ”Uvean reaktiivisen lymfaattisen hyperplasian” uudelleenarviointi: Immunohistokemiallinen ja molekyylianalyysi 10 tapauksesta. Ophthalmology 2000;107:1:151-158.

24. Erickson B, Mantopoulos D, Schoenfield L, Cebulla CM. Multimodaalinen kuvantaminen ja kliinispatologinen korrelaatio primaarisessa uveaalisessa lymfoomassa. Case Rep Ophthalmol 2016;7:1:39-43.

25. Dirani A, Allaire G, Callejo S, et al. Choroidal extranodal marginal zone lymphoma diagnosed by full-thickness retinochoroidal biopsy: Case report and review of literature. Int Med Case Rep J 2017;10:153-158.

26. Bayraktar S, Stefanovic A, Montague N, Davis J, Murray T, Lossos IS. Marginaalivyöhykkeen B-solulymfooman keskushermosto-oireet. Ann Hematol 2010;89:10:1003-1009.