Virtsan happamoituminen

Kalium

Kliinisesti kaliumin puute liittyy yleensä metaboliseen alkaloosiin ja epäasianmukaiseen virtsan happamoitumiseen. K:n puutoksen suoria vaikutuksia distaalisen nefronin happamoitumiseen mutkistavat kuitenkin muutokset aldosteronin erityksessä.735 Kaliumin puutos sinänsä pienentää aldosteronitasoja, kliinisesti K:n puutosta esiintyy kuitenkin usein tiloissa, joihin liittyy lisääntynyt mineralokortikoidien määrä. Kaliumin puute näyttää voimistavan mineralokortikoidien vaikutuksia H:n erittymisen lisääntymiseen.736

Hypokalemia lisää merkittävästi HCO3:n reabsorptiota pinnallisessa distaalisessa tubuluksessa.426,427 In vivo kaliumin puutteen vaikutusta distaaliseen happamoitumiseen on käsitelty useissa tutkimuksissa. Alun perin McKinney ja Davidson tutkivat K-puutteisia kaneja ja havaitsivat lisääntynyttä HCO3:n reabsorptiota CCD:ssä ja vähentynyttä HCO3:n reabsorptiota OMCD:ssä, K-puutteisille eläimille annetut mineralokortikoidit lisäsivät sekä CCD:n että OMCD:n HCO3:n imeytymistä.737 K-puutteisilla eläimillä oli alentunut aldosteronitaso ja aineenvaihdunnallinen happamoituminen, mikä hankaloittaa tulkintaa. Hays ym. tutkivat myös K-vajautettuja kaneja, mutta heidän eläimensä olivat alkaloottisia, ja alkaloosista huolimatta HCO3:n eritystä ei havaittu CCD:ssä ja HCO3:n takaisinimeytyminen OMCDis:ssä pysyi muuttumattomana kontrolliarvoihin verrattuna.737 Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että K:n puute liittyy lisääntyneeseen tai epätarkoituksenmukaiseen keräyskanavan H-eritykseen tai HCO3:n takaisinimeytymiseen, erityisesti kun otetaan huomioon aldosteronin suppressio kokeellisissa malleissa.

Kuten aiemmin käsiteltiin (ks. kohta H,K-ATPaasi), Wingo havaitsi, että HCO3:n takaisinimeytyminen K:n puutteesta kärsivistä eläimistä saatujen OMCDis:iden HCO3:n takaisinimeytymiselle reagoi herkästi luminaaliseen omepratsoliin, joka on gastriseen H,K-ATPaasiin vaikuttava inhibiittori.498 Myös muut tutkimukset viittaavat lisääntyneeseen H,K-ATPaasiaktiivisuuteen K-puutteisten eläinten keräyskanavissa.565 Näiden varhaistutkimusten jälkeen useissa tutkimuksissa (joita käsiteltiin aiemmin) on havaittu lisääntynyttä H,K-ATPaasiaktiivisuutta keräyskanavissa kaliumpuutteessa.410,412 H-ATPaasin lisääntynyt kalvoinsertio K:n vähennyksessä on toinen todennäköinen mekanismi lisääntyneelle keräyskanavan H-erittymiselle, koska IC:ssä havaitaan lisääntynyt määrä sauvamaisia hiukkasia, kuten asidoosissa.738 Toiset tutkimukset osoittavat lisääntynyttä apikaalista H+ATPaasia ja basolateraalista AE1:tä ja Slc26a7:ää K:n vähennyksen aikana.739

Endoteliini: Endoteliinin on osoitettu välittävän joitakin systeemisen happokuormituksen vaikutuksia distaalisten tubulusten happo-emässiirtoon.210 Rottien happokuormitus lisää munuaiskortikaalista interstitiaalista endoteliini-1:tä (ET-1), ja B-tyypin endoteliinireseptorien inhibitio tyrehdyttää happokuormituksen aiheuttamat HCO3:n eritys- ja reabsorptiomuutokset.210 ET-1-infuusio in vivo lisää H+-eritystä Na-H-vaihdon kautta ja vähentää HCO3-eritystä rottien pinnallisissa distaalisissa tubuluksissa.436,740 Asidoosi lisää suoraan ET-1:n eritystä munuaisten mikrovaskulaarisista endoteelisoluista.741 In vitro -tutkimukset osoittavat lisäksi, että ETB-reseptori ja NO-guanylaattisyklaasin välityksellä tapahtuva signalointi ovat osallisina HCO3-erityksen alenevassa säätelyssä CCD:ssä vasteena asidoosiin.742 Näin ollen munuaisten sisäisellä endoteliinillä voi olla tärkeä rooli distaalisen nefronin happo-emässi-kuljetuksen säätelyssä.743

Monien muidenkin hormonien on arveltu vaikuttavan happo-emäskuljetukseen distaalisessa nefronissa.744,745 Kaikkien näiden hormonien tarkkaa roolia ja fysiologiaa ei kuitenkaan ole luonnehdittu yhtä hyvin kuin mineralokortikoidien roolia, ja fysiologisen roolin odotetaan olevan vähemmän tärkeä.

Parathormoni (PTH) ja kalsium: PTH:n on arveltu stimuloivan distaalista nefronin happamoitumista.392,506,746,747 PTH:ta vapautuu vasteena HCl:n aiheuttamaan asidoosiin.746 PTH lisää H:n eritystä rupikonnan virtsarakossa.748 PTH:n vaikutus distaalisen happamoitumisen lisääntymiseen rotalla voi kuitenkin olla pääasiassa sekundaarinen lisääntyneeseen distaaliseen fosfaattitoimitukseen liittyen,747 fosfaatti voi stimuloida distaalista happamoitumista sekä puskurina että huonosti reabsorboituvana anionina, kuten on käsitelty aiemmin. Mitä tulee PTH:n mahdolliseen suoraan vaikutukseen distaaliseen nefroniin, on huomattava, että PTH stimuloi adenylaattisyklaasia distaalisessa kierteisessä tubuluksessa ja yhdistävässä segmentissä, mutta ei rotan eikä kanin keräystubuluksessa.749 Kalsium voi myös stimuloida distaalista happamoitumista.750

Arginiinivasopressiini (AVP:tä tai antidiureettista hormonia): ADH:n on raportoitu lisäävän rotan distaalisen nefronin happamoitumista.387,744 Nettobikarbonaatin eritys muuttuu nettobikarbonaatin reabsorptioksi sekä pinnallisissa distaalisissa tubuluksissa in vivo että rotan CCD:ssä in vitro.387,751 Mekanismia ja vastuussa olevaa solutyyppiä ei ole selvitetty. Glukagonin on osoitettu stimuloivan HCO3:n netto-eritystä rotan pinnallisessa distaalisessa tubuluksessa in vivo.389 Mekanismia ei ole selvitetty, mutta glukagonin tiedetään stimuloivan cAMP:ia sekä rotan kortikaalisissa että medullaarisissa keräysputkissa.749 Bikarbonaatin reabsorptiota stimuloi cAMP kanin OMCDis:ssä in vitro,752 mutta primaarisia hormoneja, jotka stimuloivat tätä toimenpidettä, ei tunneta. Prostaglandiini E2 estää ja indometasiini stimuloi HCO3:n takaisinimeytymistä OMCDis:ssä vaatimattomassa määrin.752

Isoproterenoli ja cAMP: Isoproterenoli lisää HCO3:n eritystä kortikaalisessa keräystubuluksessa syklisestä AMP:stä riippuvan vaikutuksen kautta.478 Mekanismiin liittyy todennäköisesti sekä apikaalisen Cl/HCO3-vaihtimen että basolateraalisen Cl-kanavan aktivoituminen B-tyypin interkaloituneissa soluissa.631,632,478,629 Näistä erillisistä vaikutuksista todistavat solunsisäisen pH:n aleneminen ja CCD:n näennäisen kloridijohtokyvyn kasvu.631,632 Kilpikonnan virtsarakon bikarbonaatin eritys on myös herkkä cAMP:lle, mutta tässä tapauksessa stimuloitu eritys voi tapahtua elektrogeenisen mekanismin kautta.753,754,755,756 Huomionarvoista on, että kilpikonnan virtsarakon HCO3:n eritys reagoi myös proteiinikinaasi C:n aktivaatioon, kun taas CCD:n HCO3:n kulkeutumista tämä mekanismi ei muuta.757,758 Sitä vastoin isoproterenoli (tai VIP) voi lisätä HCO3:n takaisinimeytymistä rotan distaalisessa tubuluksessa.744

Uudemmat tutkimukset ovat suoraan liittäneet cAMP:n ja PKA:n H-ATPaasin ilmentymisen ja jakautumisen säätelyyn.759 Metabolinen sensori AMPK (AMP-aktivoitu kinaasi) voi kumota cAMP/PKA:n vaikutukset. Näiden löydösten ylävirran aktivaattorit ja fysiologinen integraatio eivät ole selvillä, mutta bikarbonaatin stimuloimaa liukoista adenyylisyklaasia (sAC) on ehdotettu.760

Prostasykliini (PGI2): PGI2 lisää rotan distaalisten tubulusten HCO3-eritystä todennäköisesti cAMP-riippuvaisen prosessin kautta.761 Ja mikä tärkeintä, emäksiset kuormat lisäävät PGI2:n metaboliitteja virtsassa.761 Näin ollen PGI2 saattaa välittää joitakin emäksisten kuormien aiheuttamia kuljetusmuutoksia in vivo.

Angiotensiini II: Angiotensiini II:lla on monenlaisia vaikutuksia distaalisen nefronin happo-emäs-kuljetukseen.762 Angiotensiini II:n havaittiin stimuloivan HCO3:n eritystä kanin CCD:ssä763 , mutta lisäävän HCO3:n reabsorptiota rotan distaalisessa tubuluksessa.744,764 Äskettäin AII:n on havaittu lisäävän H:n eritystä H-ATPaasi-insertion kautta A-tyypin IC:n apikaaliseen kalvoon hiirillä, tämä vaikutus voi olla tärkeä paitsi happo-emäs-kuljetuksessa myös NaCl:n takaisinimeytymisen helpottamisessa CCD:ssä.765 Lisääntynyttä H-ATPaasi-aktiivisuutta voi esiintyä myös B-tyypin IC:ssä.766 OMCD:ssä angiotensiini II vähensi HCO3:n takaisinimeytymistä.461