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Essais cliniques

L’étude INITIATIVE, une étude de non-infériorité en double aveugle, a randomisé 939 patients angineux entre l’ivabradine 7,5mg ou 10mg deux fois par jour et l’aténolol 100mg une fois par jour. Le principal critère d’évaluation était le changement de la durée totale de l’exercice (DTE) par rapport à la ligne de base à 4 mois et la limite d’équivalence prédéfinie était de 35 secondes (c’est-à-dire que le changement de la DTE par rapport à la ligne de base avec l’aténolol devait être de 35 secondes ou moins que le changement avec l’ivabradine pour démontrer la non-infériorité). La durée totale de l’exercice a augmenté de +86,8s et +91,7s pour les groupes ivabradine 7,5mg et 10mg respectivement par rapport à +78,8s pour le groupe de traitement aténolol100mg. Le critère secondaire d’efficacité : le délai d’apparition de l’angor et le délai de limitation de l’angor, ont été réduits dans tous les groupes de traitement. Le changement par rapport à la ligne de base du nombre de crises d’angor subies par semaine était de -2,2 ± 4,3 et -2,3 ± 4,2 dans les groupes ivabradine 7,5mg et 10mg et de -2,7 ± 12,3 pour le groupe aténolol 100mg ; la signification statistique n’a pas été indiquée. Il n’y avait pas de différence dans les résultats d’efficacité entre les doses de 7,5 mg et 10 mg d’ivabradine, mais il y avait une incidence plus élevée d’effets indésirables visuels dans le groupe 10 mg.Des informations limitées sont disponibles concernant les autres études car elles n’ont pas été publiées dans leur intégralité à ce jour.Dans l’étude CL3-023, 1 195 patients angineux ont été randomisés pour recevoir soit 7,5 mg d’ivabradine deux fois par jour ou 10 mg deux fois par jour, soit 10 mg d’amlodipine une fois par jour pendant 3 mois. Le critère primaire d’efficacité, à savoir la durée totale de l’exercice au creux de l’activité du médicament, a augmenté dans tous les groupes de traitement, de 27,6 secondes, 21,7 secondes et 31,2 secondes pour les groupes ivabradine 7,5 mg, 10 mg et amlodipine respectivement. Le délai d’apparition de l’angor, l’angor limite et la dépression du segment ST de 1 mm ont tous été réduits de manière similaire. Le nombre de crises d’angine et la consommation de nitrates ont diminué dans tous les groupes de traitement. La limite de confiance prédéfinie pour la non-infériorité était de -30 secondes. L’Agence européenne des médicaments a considéré que cette marge et celle utilisée dans l’étude INITIATIVE étaient trop permissives. Dans l’étude CL3-018, 728 patients souffrant d’angine stable ont reçu soit un placebo, soit de l’ivabradine à 5 mg deux fois par jour ou à 7,5 mg deux fois par jour en plus de l’amlodipine à 10 mg une fois par jour pendant 3 mois. L’étude n’a montré aucun effet anti-angineux et anti-ischémique significatif avec l’ivabradine 5mg ou 7,5mg par rapport au placebo immédiatement avant la dose suivante. Au pic d’activité du médicament, l’ivabradine était cliniquement supérieure au placebo pour le délai d’apparition de l’angine et la durée totale de l’exercice. Dans l’étude CL3-021, 386 patients ayant des antécédents d’angine de poitrine depuis trois mois ont reçu soit 5 mg d’ivabradine deux fois par jour, soit 7,5 mg deux fois par jour. L’objectif de l’étude était d’évaluer la sécurité et l’efficacité à long terme. Après 12 mois, le nombre de crises d’angine de poitrine par semaine avait diminué de -1,9±0,48 et de -1,2±0,4 par rapport aux valeurs initiales avec ivabradine 5mg et 7,5mg respectivement. Les études menées à ce jour n’ont pas été conçues pour évaluer avec précision l’effet de l’ivabradine sur la fréquence des crises d’angine ou sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires. On dispose également de très peu de données sur l’efficacité de la dose de 5 mg deux fois par jour, les études cliniques s’étant concentrées sur l’évaluation des doses de 7,5 mg et 10 mg. Seule une petite étude sans groupe témoin a montré une signification statistique dans la réduction du nombre de crises d’angine par rapport à la ligne de base avec les doses de 5 mg et de 7,5 mg d’ivabradine. Il s’agit d’une petite étude ouverte et ses résultats ne sont pas assez robustes pour fournir des preuves adéquates d’efficacité. Il n’y a pas eu d’études comparatives avec des inhibiteurs calciques limitant la fréquence cardiaque tels que le diltiazem ou le vérapamil, ce qui aurait permis une évaluation plus utile de l’efficacité de l’ivabradine et de sa place dans le traitement. L’étude BEAUTIFUL (MorBidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction) est actuellement en cours. Elle vise à démontrer la supériorité de l’ivabradine par rapport au placebo dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire et des admissions à l’hôpital pour infarctus aigu du myocarde et/ou insuffisance cardiaque nouvelle ou aggravée chez environ 9650 patients et doit faire l’objet d’un rapport en 2008.

Remerciements

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