Modifications de la liaison aux protéines et interactions médicamenteuses : Que savons-nous ?

Monsieur S, âgé de 47 ans, pèse 209 lb et a des antécédents de trouble épileptique, de trouble bipolaire non spécifié autrement, d’hypertension et de diabète sucré de type 2. Il se présente à l’urgence après avoir omis de prendre ses médicaments pendant deux jours alors qu’il était en vacances. Il a une augmentation d’énergie, une diminution du sommeil, un discours tendu et insiste pour marcher jusqu’à 10 heures par jour « en préparation d’un marathon », même s’il a un ulcère du pied de 4 cm. Sa famille rapporte qu’il avait respecté ses médicaments jusqu’à l’incident actuel.

Monsieur S n’a pas d’allergies médicamenteuses connues. Ses médicaments comprennent le divalproex sodique à libération retardée par voie orale (acide valproïque ), 1 000 mg deux fois par jour, le lisinopril par voie orale, 20 mg tous les matins, et l’insuline glargine, 22 unités par voie sous-cutanée tous les soirs.

Un hémogramme complet, un panel métabolique de base, un taux de créatine kinase, un taux de VPA et un dépistage urinaire des drogues sont demandés. Les résultats pertinents comprennent un taux de créatinine sérique de 1,4 mg/dL (plage normale : 0,6 à 1,2 mg/dL), un taux de glucose sérique de 188 mg/dL (plage normale : 70 à 100 mg/dL) et un taux de VPA de 23 mcg/mL (plage thérapeutique : 50 à 125 mcg/mL). Un panel de la fonction hépatique est dans les limites normales : taux d’albumine de 3,9 g/dL, taux d’aspartate aminotransférase de 18 UI/L, et taux d’alanine aminotransférase de 14 UI/L. À la lumière des antécédents de crises de M. S, la neurologie est consultée et la décision est prise de continuer à le traiter avec l’APV parce qu’il n’a pas eu de crises depuis 4,5 ans et que ce médicament a également aidé avec son trouble bipolaire.

M. S est admis à l’hôpital et ses médicaments à domicile sont repris aux doses actuelles. Au jour 3 de l’hôpital, le taux de VPA de M. S est de 62 mcg/mL, son obsession pour un marathon a disparu et son rythme de sommeil s’est normalisé. Les services des maladies infectieuses et de podologie sont consultés pour son infection du pied diabétique, qui s’est ulcérée jusqu’à l’os. On lui administre de l’ertapenem par voie intraveineuse à raison de 1 000 mg/j et on prévoit un débridement la semaine suivante. Deux jours plus tard, M. S a une crise d’épilepsie dont il est le témoin ; son taux d’APV est de 9 mcg/mL.

Une question fréquemment posée aux pharmaciens est la suivante : « Les changements de liaison aux protéines affecteront-ils les dosages de médicaments ? » Dans cet article, je décris comment les changements de liaison aux protéines peuvent se produire, et la complexité de la dynamique. Le fait d’être fortement lié à une protéine ne signifie généralement pas que tous les médicaments vont interagir, mais certaines interactions peuvent être importantes. Cet article ne couvre pas les médicaments qui se lient aux hormones.

Pourquoi la liaison aux protéines est-elle importante ? Lorsqu’un médicament est lié aux protéines plasmatiques, il n’est pas libre d’agir. Il peut y avoir un retard dans l’effet thérapeutique (parce qu’aucun médicament n’est disponible pour réagir), une élimination retardée, ou éventuellement le déplacement d’un autre médicament lié aux protéines. De plus, les médicaments ont tendance à ne pas traverser la barrière hémato-encéphalique ou à ne pas être éliminés lorsqu’ils sont liés. Par exemple, si un médicament est lié à 99% (laissant 1% libre) et que le déplacement laisse maintenant 2% du médicament libre, cet événement a doublé la quantité de médicament libre. Au fur et à mesure que le médicament non lié est éliminé, le médicament qui est lié à la protéine peut servir de réservoir. Une relation dynamique existe entre le médicament lié, le médicament non lié et le taux d’élimination.

Quelles sont les protéines auxquelles les médicaments se lient couramment ? Les protéines souvent associées à la liaison comprennent l’albumine, l’alpha-1-glycoprotéine acide (AAG) et les lipoprotéines. L’albumine représente 60 % des protéines plasmatiques totales dans le plasma. Les lipoprotéines comprennent les lipoprotéines de très haute densité (VHDL), les lipoprotéines de haute densité (HDL), les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les lipoprotéines de basse densité (LDL).1 Les médicaments qui se lient aux lipoprotéines comprennent la ciclosporine, le tacrolimus et le propofol.2

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