Az akut herpeszes agyvelőgyulladásra emlékeztető paraneoplasztikus limbikus agyvelőgyulladás

Abstract

Bevezetés. A paraneoplasztikus limbikus encephalitis (PLE) ritka betegség, amely jellemzően krónikus vagy szubakut lefolyású személyiségváltozással, memóriavesztéssel, rohamokkal és hallucinációkkal jár. A korai diagnózis nehéz, és a jellegzetes tüneteket számos betegség utánozhatja. Bemutatunk egy PLE esetet, amely kezdetben akut herpeszes agyvelőgyulladásként jelentkezett. Az eset bemutatása. Egy 56 éves férfi akut fejfájás, láz és zavartság miatt került felvételre. A neurológiai vizsgálat során 15/30-as MMSE pontszámmal zavart volt. A liquorvizsgálat kifejezett lymphocytás pleocitózist mutatott. Az akut herpeszes agyvelőgyulladás lehetséges diagnózisát állították fel, és a beteget aciklovirral kezelték. A liquor PCR negatív volt. A koponya MRI kétoldali hiperintenzív elváltozást mutatott ki a medialis temporális lebenyekben, kontrasztos erősödéssel. Az aciklovir-kezelés ellenére a beteg állapota romlott, ezért paraneoplasztikus szindrómára gyanakodtak. A mellkas CT jobb oldali paratrachealis nyirokcsomó-tömeget mutatott, míg a biopszia neuroendokrin tüdőrákot mutatott ki. Hu-val szembeni autoantitesteket is kimutattak. A beteget szteroidokkal és kemoterápiával kezelték. Hat hónappal később teljes tumorremissziót és jelentős neurológiai javulást tapasztalt. Megbeszélés. A PLE ritkán támadhat akut módon, megkülönböztethetetlen a herpeszes encephalitistől. A PLE bevonása az akut agyvelőgyulladás differenciáldiagnózisába nagy klinikai jelentőséggel bír.

1. Bevezetés

A limbikus encephalitis (LE) meglehetősen ritka, főként a limbikus struktúrákat érintő betegség, amelyet hangulat-személyiségváltozás, alvászavarok, görcsrohamok, hallucinációk és rövid távú memóriavesztés jellemez, amely demenciává fejlődhet. A legtöbb tipikus LE-ben szenvedő betegnél a diagnózist a klinikai megjelenés, valamint az EEG-leletek (epilepsziás aktivitás az egyik vagy mindkét halántéklebenyben és fokális vagy generalizált lassú aktivitás), az MRI (hiperintenzív jelek az egyik vagy mindkét halántéklebeny mediális részén) és a jelzett liquor gyulladásos elváltozások alapján állítják fel. Bár a nem paraneoplasztikus és a paraneoplasztikus limbikus encephalitis (PLE) klinikai jellemzői hasonlóak, a paraneoplasztikus ok azonosítása általában a tumor, a paraneoplasztikus antitestek vagy mindkettő megtalálásától függ.

A PLE egy neuronális fehérje tumor általi termeléséből ered, ami immunmediált (humorális és T-sejt-mediált) reakciót vált ki mind a tumor, mind maga a központi idegrendszer ellen. A PLE-nek két típusa van, az egyik az intracelluláris antigénekkel, például Hu, Ma2, CRMP5 és amphiphysin antitestekkel, amelyet T-sejt-mediáltnak tartanak, a LE pedig a sejtmembrán antigénekkel, például LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA és GABA antitestekkel. Ezek az antitestek nagyobb valószínűséggel vesznek részt közvetlenül a patogenezisben; így a LE ezen formái jobban reagálnak az immunalapú kezelésre. Bár általában nem paraneoplasztikusak, változó százalékban előfordul társuló tumor . A PLE számos ráktípus szövődménye, főként a kissejtes tüdőrák, a herék csírasejtes daganatai, az emlőrák, a thymoma, a Hodgkin-lymphoma vagy a teratoma. A PLE jellemzően szubakut vagy krónikus klinikai lefolyású, a tünetek hetek és hónapok alatt progresszálódnak .

Itt egy PLE-s betegről számolunk be, aki kezdetben akut herpeszes enkefalitiszként jelentkezett.

2. Az eset bemutatása

Egy 56 éves férfit fejfájás, láz (38 °C-ig) és két napja fennálló akut zavarodott állapot miatt vettek fel. A kórtörténetében figyelemre méltó volt az artériás hipertónia perindopril 4 mg od és erős dohányzás (40 cigi/nap). Neurológiailag érintett családtagjai nem voltak. A neurológiai vizsgálat során éber, de zavarodott volt, a Mini Mental Status Examination (MMSE) 15/30-as pontszámmal (időbeli tájékozódás 1/5, helyhez igazodás 1/5, regisztráció 3/3, figyelem és számítás 1/5, emlékezés 0/3, nyelv és összetett parancsok 8/8, építés 1/1). Meningeális vagy piramidális jelek nem voltak, a koponyaidegek épek voltak, és nem volt bizonyíték szenzoros diszfunkcióra.

Az agyi CT normális volt, míg a liquorvizsgálat kifejezett pleocitózist (170 sejt/mm3; limfociták: 90%), emelkedett fehérjét (120 mg/dl) és normális glükózt (71 mg/dl, szérum: 110 mg/dl) mutatott. Az EEG diffúz lassú aktivitást mutatott paroxizmális lassú hullámkitörésekkel. Az agyi MRI kétoldali fokozódó T2 hiperintenzív elváltozást mutatott a medialis temporális lebenyekben (1(a) és 1(b) ábra). Az akut herpeszes agyvelőgyulladás munkadiagnózisát állították fel, és a beteget intravénás aciklovirral és levetiracetammal kezelték. A rutin laboratóriumi vizsgálatok normálisak voltak. A fertőző kórokozók (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6 és Treponema pallidum) szerológiai vizsgálata és a liquor polimeráz láncreakciója negatív volt. Kórházi kezelésének harmadik napján a betegnél afázia, nyugtalanság és ingerlékenység alakult ki, amelyet két generalizált tónusos-klónikus roham kísért, amelyeket valproinsavval kezeltek. Hat nappal később láztalan lett, de kognitív funkciói az intravénás aciklovir-kezelés ellenére tovább romlottak. Újabb lumbálpunkciót végeztek, amely normális sejtszámot és fehérjét mutatott ki, pozitív oligoklonális sávokkal. Paraneoplasztikus szindróma gyanúja merült fel, ezért mellkasi-abdominális CT-t és teljes gasztrointesztinális endoszkópiát végeztek. A mellkas-CT jobb oldali paratrachealis nyirokcsomó-tömeget mutatott, amit mellkas-MRI-vel megerősítettek (2. ábra). Ezenkívül az onkoneuronális antitestek szerológiai vizsgálata Hu elleni autoantitesteket mutatott ki. A mellkassebész konzultációja thoracotomiát javasolt, ahol a biopszia nagysejtes neuroendokrin karcinómát mutatott ki. A beteget intravénás kortikoszteroidokkal, karboplatinnal és etopoziddal kezelték, majd 40 mg prednizolon od, 500 mg valproinsav tds, 500 mg levetiracetam bd és 25 mgr quetiapin éjszakai adaggal bocsátották el. Hat hónappal később teljes tumorremissziót mutatott a mellkasi CT, az MRI-elváltozások megszűntek, és a beteg 30/30-as MMSE-pontszámmal teljesen működőképes volt.

(a)

(b)

(a)
(b)

1. ábra

(a) A koronális FLAIR agyi MR-felvételek a medialis temporális lebenyekben kétoldalt hiperintenzív elváltozásokat mutatnak. (b) Axiális FLAIR agyi MR-felvétel kétoldali hyperintenzív elváltozásokat mutat a medialis temporális lebenyekben.

(a)

(b)

(a)
(b)

2. ábra

Axiális (a) és koronális (b) mellkasi MR-felvételeken jobb oldali paratrachealis nyirokcsomó-tömeg látható.

3. Megbeszélés

Itt egy olyan betegről számolunk be, akinél néhány napon belül láz, zavartság, anterográd amnézia és görcsrohamok alakultak ki. Az MRI kétoldali fokozódó elváltozásokat mutatott ki a medialis temporális lebenyekben, amelyek összeegyeztethetők a LE-vel. A LE olyan klinikopatológiai entitások csoportját foglalja magában, amelyek a medialis temporális lebenyeket és más limbikus struktúrákat (cinguláris gyrus, orbitális kéreg és hipotalamusz) érintik, és személyiségváltozáshoz, rohamokhoz, tudatváltozásokhoz és anterográd amnéziához vezetnek. Az MRI döntő fontosságú e rendellenességek diagnosztizálásában, mivel jellegzetes mediotemporális elváltozásokat mutat, amelyek kontrasztanyag beadása után erősödhetnek vagy nem erősödhetnek. A differenciáldiagnózis széles skálán mozog, és magában foglalja a fertőző okokat, paraneoplasztikus rendellenességeket, Hashimoto-encephalopathiát, szisztémás lupus erythematosust, Sjögren-szindrómát, toxikus-metabolikus encephalopathiát (beleértve a Korsakoff-szindrómát), a CNS primer angiitisét, szifiliszt, agyi metasztázisokat, alacsony fokú gliómát és gliomatosis cerebri-t . A teljes laboratóriumi vizsgálatok a fent említett okok többségét kizárták, míg a liquorvizsgálat intenzív lymphocytás pleocitózist mutatott. Az akut klinikai megjelenés és a liquoreredmények alapján kezdetben herpeszes agyvelőgyulladásra gyanakodtak. Az MRI-felvételen kimutatott szimmetrikus limbikus patológia azonban megkérdőjelezte a diagnózist, mivel a herpeszes elváltozások többnyire egyoldalúan, az egész halántéklebenyen végigvonulnak. Ezenkívül a szerológiai és PCR-vizsgálatok nem mutattak ki HSV- vagy más herpeszvírus-fertőzésre utaló jeleket, és az intravénás aciklovir-kezelés ellenére a beteg kognitív képességei gyorsan progrediáltak. A mediális temporális lebeny kétoldali elváltozásai a HHV-6 fertőzésnek is tulajdoníthatók, amelyről ritkán számoltak be allogén vérképző őssejt-transzplantáció után . A PCR azonban betegünknél negatív volt, és kizárta ezt a diagnózist.

A második liquoranalízis oligoklonális sávokat mutatott ki, amelyek a CNS elleni humorális autoimmunitásra utalnak. Hu elleni antitesteket mutattak ki, és a mögöttes neoplázia kiterjedt szűrése a tüdő nagysejtes neuroendokrin karcinómáját mutatta ki. A LE és a látens neuroendokrin rák, valamint a Hu elleni antitestek társulása felállította az anti-Hu PLE diagnózisát .

A PLE immunmediált betegség, amelynek legjobb bizonyítéka az antineuronális antitestek kimutatása a beteg liquorában és szérumában. Ezek az antitestek olyan neuronális fehérjékkel reagálnak, amelyeket általában a beteg daganata fejez ki, és kimutatásuk a hasznos diagnosztikai tesztek alapja. A PLE általában elhúzódó klinikai lefolyást követ, amelyet a tünetek hetek vagy hónapok alatt történő fokozatos fejlődése jellemez; így a betegünknél akut vírusos encephalitisre emlékeztető, lázzal és zavartsággal járó encephalopathia akut megjelenése ritka kórképnek számít.

A közelmúltban az irodalomban kevés olyan akut LE esetről számoltak be, amely nem herpeszes fertőzéssel állt összefüggésben. Japánban a HSV-encephalitishez hasonló klinikai megjelenésű akut encephalitis eseteiről számoltak be. Ezek az esetek nem mutattak bizonyítékot HSV-fertőzésre, és a “nem herpeszes akut limbikus encephalitis” nevet kapták, mint az ismeretlen etiológiájú LE egy lehetséges új alcsoportja . A Japánban leírt esetek között azonban van a súlyos, de gyakran reverzibilis encephalitis egy alcsoportja, amely túlnyomórészt fiatal nőket érint, és amelyet “juvenilis akut nem herpeszes encephalitisnek” neveznek. Sok ilyen betegnél kimutatták az NMDA-receptor NR1/NR2 heteromerjei elleni antitestet; így NMDAR-encephalitist diagnosztizáltak . Az NMDAR-encephalitis általában fiatal nőket érint, és kezdetben vírusszerű betegségként jelentkezhet. E betegek mintegy 50%-ának van mögöttes daganata, általában cisztás petefészek teratomája . Ezenkívül a feszültségkapcsolt káliumcsatorna-komplex antitestek limbikus encephalitis (főként LGI1) akut vagy szubakut kezdetű memóriazavarral, zavartsággal, mediotemporális lebenyben jelentkező rohamokkal, agitációval és egyéb pszichiátriai jellemzőkkel jelentkezhet, amelyek több nap vagy hét alatt fejlődnek ki .

A Hu-ellenes antitestekkel rendelkező betegeknél LE alakul ki, amely kiterjedt encephalomyelitissé fejlődhet. A legtöbb beteg dohányos, és a társuló daganat a betegek 85%-ánál tüdődaganat (jellemzően kissejtes tüdőkarcinóma), míg 15%-nál extrathoracalis daganat, beleértve prosztata, gasztrointesztinális, emlő, hólyag, hasnyálmirigy és petefészek daganatot. Azonban az ilyen daganatokkal és LE-vel rendelkező betegek kb. 50%-ának nincs Hu elleni antitestje és jobb a prognózisa, mint az anti-Hu antitestekkel rendelkező betegeknek .

A korábbi publikált anti-Hu PLE-sorozatok szerint nem számoltak be vírusos encephalitis utánzó tünetek akut kezdetéről . A tünetek alakulása szubakut volt, és a betegek 95%-ánál 6 hónapon belül elérte a platót, míg 5%-nál krónikus és enyhe, évekig tartó lassú progresszióhoz vezetett .

A mai napig csak egyetlen esetről van beszámoló az irodalomban, amikor a PLE kissejtes tüdőrákkal (mindkettő boncoláskor diagnosztizált) akut vírusos agyvelőgyulladásként jelentkezett, fejfájással, izomlázzal és lázzal . Két, HSE-vel egyidejűleg előforduló PLE esetről is beszámoltak. Az első esetben tüdő adenokarcinómával és Ma2 elleni antitestekkel járó HSV-encephalitis alakult ki, amelyet a CSF PCR 6 hét után megerősített . A második Hu elleni antitestekkel (nem azonosítható daganat), amelynél a HSV encephalitis fennállását postmortem immuncitokémia és a temporális szövetkivonatokon végzett pozitív PCR igazolta .

.