Acidificazione delle urine

Potassio

Clinicamente la deplezione di potassio è solitamente associata ad alcalosi metabolica e ad un’acidificazione inappropriata delle urine. Tuttavia, gli effetti diretti della deplezione di K sull’acidificazione del nefrone distale sono complicati dai cambiamenti nella secrezione di aldosterone.735 La deplezione di potassio di per sé diminuisce i livelli di aldosterone, clinicamente però, la deplezione di K si verifica spesso in condizioni associate a un aumento dei mineralocorticoidi. La deplezione di potassio sembra potenziare gli effetti dei mineralocorticoidi per aumentare l’escrezione di H.736

L’ipokaliemia aumenta significativamente il riassorbimento di HCO3 nel tubulo distale superficiale.426,427 L’effetto della deplezione di potassio in vivo sull’acidificazione distale è stato trattato in diversi studi. Inizialmente McKinney e Davidson hanno studiato i conigli impoveriti di K e hanno trovato un aumento del riassorbimento di HCO3 nel CCD e una diminuzione del riassorbimento di HCO3 nell’OMCD, i mineralocorticoidi somministrati agli animali impoveriti di K hanno aumentato l’assorbimento di HCO3 sia nel CCD che nell’OMCD.737 Gli animali impoveriti di K avevano livelli di aldosterone ridotti e acidosi metabolica, il che complica l’interpretazione. Hays et al. hanno studiato anche conigli impoveriti di K, ma i loro animali erano alcalotici, nonostante l’alcalosi, non è stata trovata alcuna secrezione di HCO3 nel CCD e il riassorbimento di HCO3 nell’OMCDis era invariato rispetto ai valori di controllo.737 Questi studi suggeriscono che la deplezione di K è associata a un’aumentata o inappropriata secrezione di H nel dotto collettore o al riassorbimento di HCO3, specialmente considerando la soppressione dell’aldosterone nei modelli sperimentali.

Come discusso in precedenza (vedi sezione sulla H,K-ATPasi), Wingo ha trovato che il riassorbimento di HCO3 in OMCDis da animali deplezionati di K è sensibile all’omeprazolo luminale, un inibitore della H,K-ATPasi gastrica.498 Altri studi suggeriscono anche un aumento dell’attività dell’H,K-ATPasi nei dotti collettori di animali impoveriti di K.565 Da questi primi studi, una varietà di studi (discussi in precedenza) ha trovato un aumento dell’H,K-ATPasi lungo il dotto collettore nella deplezione di potassio.410,412 L’aumento dell’inserzione di membrana dell’H-ATPasi nella deplezione di K è un altro probabile meccanismo dell’aumentata secrezione di H nel dotto collettore, poiché un maggior numero di particelle a forma di asta si trova nell’IC, come nell’acidosi.738 Altri studi dimostrano un’aumentata H+ATPasi apicale, e AE1 e Slc26a7 basolaterale durante la deplezione di K.739

Endotelina: È stato dimostrato che l’endotelina media alcuni degli effetti dei carichi acidi sistemici sul trasporto acido-base del tubulo distale.210 Il carico acido dei ratti aumenta l’endotelina-1 (ET-1) interstiziale corticale renale e l’inibizione dei recettori dell’endotelina di tipo B attenua i cambiamenti secretivi e riassorbitivi di HCO3 indotti dal carico acido.210 L’infusione di ET-1 in vivo aumenta la secrezione di H+ attraverso lo scambio Na-H e diminuisce la secrezione di HCO3 nei tubuli distali superficiali del ratto.436,740 L’acidosi aumenta direttamente la secrezione di ET-1 da parte delle cellule endoteliali microvascolari renali.741 Ulteriori studi in vitro indicano che il recettore ETB e la segnalazione tramite NO-guanilato ciclasi sono coinvolti nella riduzione della secrezione di HCO3 nel CCD in risposta all’acidosi.742 Pertanto, l’endotelina intra-renale può svolgere un ruolo importante nella regolazione del trasporto acido-base del nefrone distale.743

Anche una varietà di altri ormoni sono stati implicati come aventi effetti sul trasporto acido-base nel nefrone distale.744,745 Tuttavia, il ruolo esatto e la fisiologia di tutti questi non è così ben caratterizzato come quello dei mineralocorticoidi, e il ruolo fisiologico dovrebbe essere meno importante.

Ormone paratiroideo (PTH) e calcio: Il PTH è stato implicato nello stimolare l’acidificazione distale del nefrone.392,506,746,747 Il PTH viene rilasciato in risposta all’acidosi indotta da HCl.746 Il PTH aumenta la secrezione di H nella vescica di rospo.748 Tuttavia, l’effetto del PTH di aumentare l’acidificazione distale nel ratto potrebbe essere prevalentemente secondario a un aumento della consegna distale di fosfato,747 il fosfato potrebbe stimolare l’acidificazione distale sia come tampone che come anione scarsamente riassorbibile come discusso in precedenza. Per quanto riguarda la possibilità di un effetto diretto del PTH sul nefrone distale, il PTH stimola l’adenilato ciclasi nel tubulo convoluto distale e nel segmento di collegamento, ma non nel tubulo collettore del ratto o del coniglio.749 Il calcio può anche stimolare l’acidificazione distale.750

Arginina vasopressina (AVP o ormone antidiuretico): È stato riportato che l’ADH aumenta l’acidificazione del nefrone distale del ratto.387,744 La secrezione netta di bicarbonato è convertita in riassorbimento netto di bicarbonato sia nei tubuli distali superficiali in vivo che nel CCD del ratto in vitro.387,751 Il meccanismo e il tipo di cellula responsabile non sono stati stabiliti. È stato dimostrato che il glucagone stimola la secrezione netta di HCO3 nel tubulo distale superficiale del ratto in vivo.389 Il meccanismo non è stato delineato, ma è noto che il glucagone stimola il cAMP nei dotti collettori corticali e midollari del ratto.749 Il riassorbimento del bicarbonato è stimolato dal cAMP nell’OMCDis del coniglio in vitro,752 tuttavia, gli ormoni primari che stimolano questa azione non sono noti. La prostaglandina E2 inibisce, e l’indometacina stimola, il riassorbimento di HCO3 nell’OMCDis in misura modesta.752

Isoproterenolo e cAMP: l’isoproterenolo aumenta la secrezione di HCO3 nel tubulo collettore corticale attraverso un’azione AMP ciclico dipendente.478 Il meccanismo probabilmente coinvolge l’attivazione sia dello scambiatore apicale Cl/HCO3 che del canale Cl basolaterale nelle cellule intercalate di tipo B.631,632,478,629 Le prove di queste azioni separate sono una diminuzione del pH intracellulare e un aumento della conduttanza apparente del cloruro del CCD.631,632 La secrezione di bicarbonato nella vescica di tartaruga è anche sensibile al cAMP, ma in questo caso la secrezione stimolata può avvenire attraverso un meccanismo elettrogenico.753,754,755,756 Da notare che la secrezione di HCO3 della vescica di tartaruga risponde anche all’attivazione della protein chinasi C, mentre il trasporto di HCO3 del CCD non è alterato da questo meccanismo.757,758 Al contrario, l’isoproterenolo (o VIP) può aumentare il riassorbimento di HCO3 nel tubulo distale del ratto.744

Studi recenti hanno implicato direttamente cAMP e PKA nella regolazione dell’espressione e della distribuzione della H-ATPasi.759 Il sensore metabolico AMPK (AMP-activated kinase) può annullare gli effetti di cAMP/PKA. Gli attivatori a monte e l’integrazione fisiologica di questi risultati non sono chiari, ma è stata suggerita l’adenilciclasi solubile stimolata dal bicarbonato (sAC).760

Prostaciclina (PGI2): PGI2 aumenta la secrezione di HCO3 del tubulo distale del ratto, probabilmente attraverso un processo dipendente da cAMP.761 E, cosa importante, i carichi alcalini aumentano i metaboliti urinari di PGI2.761 Pertanto, PGI2 può mediare alcuni dei cambiamenti di trasporto indotti dai carichi alcalini in vivo.

Angiotensina II: L’angiotensina II ha una varietà di effetti sul trasporto acido-base del nefrone distale.762 L’angiotensina II è stata trovata per stimolare la secrezione di HCO3 nel coniglio CCD763 ma per aumentare il riassorbimento di HCO3 nel tubulo distale del ratto.744,764 Recentemente si è scoperto che l’AII aumenta la secrezione di H attraverso l’inserimento della H-ATPasi nella membrana apicale dell’IC di tipo A nei topi, questo effetto può essere importante non solo nel trasporto acido-base ma anche nel facilitare il riassorbimento di NaCl nel CCD.765 L’aumento dell’attività della H-ATPasi può verificarsi anche nell’IC di tipo B.766 Nell’OMCD l’angiotensina II ha ridotto il riassorbimento di HCO3.461