Come gestire il linfoma intraoculare

Il linfoma intraoculare è un’entità rara e può mascherarsi come malattia infiammatoria oculare, spesso rispondendo parzialmente al trattamento con corticosteroidi. Di conseguenza, la diagnosi e il trattamento possono essere ritardati per anni con un impatto significativo sia sulla visione che sulla mortalità. Pertanto, la consapevolezza di questa malattia e le sottigliezze della sua presentazione, insieme al sospetto clinico, è fondamentale. In questo articolo, condivideremo consigli diagnostici e strategie di trattamento per questo tipo insidioso di cancro.

Definizioni e classificazioni

Il linfoma intraoculare è classificato come vitreoretinico o uveale in base al sito coinvolto, con quest’ultimo suddiviso in coroide, corpo ciliare o iride. Inoltre, è classificato come primario, quando è coinvolto solo l’occhio, o secondario quando è associato a preesistenti linfomi sistemici o del sistema nervoso centrale. Il linfoma vitreoretinico primario (PVRL) è strettamente legato al linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL), ed è una neoplasia aggressiva. Al contrario, i linfomi uveali primari sono più tipicamente indolenti, simili ai linfomi oculari annessiali o orbitali in termini di aggressività.

La predilezione dei linfociti per il cancro sta nell’essenza della loro funzione. All’inizio dello sviluppo dei linfociti T e B, i geni responsabili del riconoscimento dell’antigene subiscono riarrangiamenti, inserzioni e delezioni, dando luogo a un enorme repertorio di cellule immunitarie. Dopo il riconoscimento dell’antigene, le cellule B subiscono una rapida proliferazione e un’ulteriore ipermutazione somatica dei geni delle immunoglobuline e delle non-immunoglobuline, nonché rotture a doppio filamento e ricombinazione durante la commutazione di classe, al fine di produrre anticorpi altamente specifici. Allo stesso tempo, i normali controlli cellulari sulla mutagenesi, comprese le risposte al danno al DNA e l’apoptosi, sono downregolati, e la differenziazione cellulare è trascrizionalmente repressa.

Questi processi, critici per la capacità del sistema immunitario di eliminare gli agenti patogeni, mettono anche i linfociti T e B a rischio di traslocazioni cromosomiche e altre mutazioni che caratterizzano i linfomi. Questi processi si verificano tipicamente all’interno dei centri germinali e possono dare origine a linfomi a grandi cellule B diffuse (DLBCL), il sottotipo che si trova più comunemente nel PVRL. Processi simili si verificano al di fuori dei centri germinali nei siti di ripetuta esposizione agli agenti patogeni, dando potenzialmente origine a linfomi della zona marginale (MZ) o del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT). In particolare, la stimolazione ripetuta dell’antigene associata all’infezione orbitale da Chlamydia pistaccii o alla sindrome di Sjögren può dare origine a linfomi della zona marginale extranodale (EZML)1,2 più tipici del linfoma orbitale, così come molti linfomi uveali.

I. PVRL

Seguono le caratteristiche salienti del linfoma vitreoretinico primario:

– Presentazione clinica. Il PVRL si presenta come vitrite senza coinvolgimento retinico in pazienti di mezza età o anziani, e raramente in pazienti più giovani. Non ha una chiara predilezione razziale o di genere.3 La presentazione e i risultati dell’esame clinico possono variare, ma i pazienti si lamentano più comunemente di visione offuscata e floaters. Di solito c’è una moderata presenza di cellule vitreali, che appaiono come grandi cellule singole omogenee, e foschia, così come cambiamenti pigmentari dell’epitelio pigmentato retinico, con un segmento anteriore tranquillo. Ci sono evidenti infiltrati sottoretinici gialli nella metà dei pazienti che a volte possono portare a distacchi solidi di RPE. Proiezioni nodulari focali della RPE o infiltrati sub-RPE possono essere visti sulla tomografia a coerenza ottica nella maggior parte degli occhi e l’angiografia con fluoresceina può rivelare lesioni focali ipofluorescenti. L’edema maculare e la perdita vascolare retinica sono risultati rari, e il nervo ottico è variamente coinvolto. Sebbene il segmento anteriore sia spesso tranquillo, si possono osservare irite e precipitati cheratici.4 Esiste una miriade di risultati atipici, tra cui vasculite retinica, glaucoma infiammatorio, cheratopatia neurotrofica, distacco coroidale, degenerazione retinica, iphema, ipopion, occlusione della vena retinica ed edema del disco ottico.5

– Linfoma primario vitreoretinico a cellule T. Il PVRL a cellule T si presenta con un’uveite anteriore più comunemente del PVRL a cellule B ed è più probabile che abbia invaso l’iride. Il coinvolgimento del SNC si verifica a tassi simili alla PVRL a cellule B, ma la presenza di un linfoma sistemico è più comune. I tumori sono generalmente meno reattivi al metotrexate, anche se questo agente può essere usato insieme ad altre chemioterapie; esso determina una remissione meno comune che nella B-PVRL. La mortalità è variabile, ma generalmente la sopravvivenza è inferiore a un anno.6

La leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto (ATL), causata dal virus T-linfotrofico umano tipo 1 (HTLV-1), è una causa rara di linfoma intraoculare associato a linfoma cutaneo e del SNC. Il virus HTLV-1 è endemico in Giappone, nei Caraibi e nell’Africa centrale; provoca una panuveite anteriore, intermedia o panuveite, così come una paresi spastica e una miopatia. L’ATL è rara tra i portatori di HTLV-1, presentandosi in meno del 5% dei pazienti nella quarta-sesta decade di vita. È caratterizzata da profondi infiltrati retinici che iniziano nella periferia centrale e progrediscono posteriormente, il che distingue questa entità dall’uveite HTLV-1.7 Si possono osservare vasculite e vitrite sintomatica, nonché macchie di leopardo sulla FA. Oltre alla retina e al vitreo, sono stati descritti il coinvolgimento corneale, congiuntivale e orbitale.8 L’ATL si presenta come uno dei quattro sottotipi lungo un continuum di trasformazione, da benigno ad aggressivo, con quest’ultimo resistente alla chemioterapia e associato a mortalità entro quattro-sei mesi.8

Diagnosi

Il linfoma intraoculare è stato storicamente diagnosticato attraverso il riscontro istologico di cellule linfoidi atipiche con grandi nuclei irregolari e nucleoli prominenti isolate dal vitreo.

Questi studi sono stati aumentati con la colorazione immunoistochimica principalmente per i marcatori dei linfociti B e T. La metodologia moderna coinvolge la citometria a flusso, che permette la valutazione simultanea di più marcatori di superficie per profilare il campione in modo più completo. Inoltre, la reazione a catena della polimerasi può essere utilizzata per rilevare riarrangiamenti clonali nei geni delle immunoglobuline o nel recettore delle cellule T. Infine, l’analisi dell’interleuchina extracellulare (IL)-10 e del rapporto tra IL-10 e IL-6 tramite un prelievo acquoso o vitreo è stata utilizzata per indicare il linfoma con sensibilità da 0,80 a 0,90 e specificità da 0,90 a 1,00.4,9 L’IL-10 è una citochina di regolazione più fortemente associata alle risposte immunitarie antitumorali, mentre l’IL-6 è centrale nella maggior parte delle risposte uveitiche infettive e infiammatorie. Mentre l’elevazione relativa di queste citochine è spesso un buon discriminatore di processi neoplastici rispetto a quelli infiammatori, non è un indicatore diagnostico assoluto, come dimostrato da diversi ricercatori, tra cui Esen Akpek, MD, e il suo gruppo al Wilmer Eye Institute.10

Campioni non diluiti grandi come 4,5 ml possono essere ottenuti utilizzando una vitrectomia standard a tre porte, da 20 a 25 gauge con l’infusione spenta per non diluire il campione. L’infusione di aria o perfluoro può essere utilizzata durante la procedura per prevenire l’ipotonia mantenendo un campione non diluito. La resa

diagnostica è riportata tra il 10 e il 75 per cento utilizzando questa tecnica.11 (In alternativa, i campioni di vitreo possono essere ottenuti in ufficio tramite un prelievo di vitreo o con un’unità portatile di vitrectomia 23-ga. (Intrector, Insight Instruments, Stuart, Florida),12 anche se questo approccio è limitato dalle dimensioni ridotte del campione e non è stato validato nei casi di sospetto linfoma intraoculare.

Le sfide alla diagnosi citologica di PVRL da campioni di vitreo includono la grande infiltrazione di linfociti T reattivi e macrofagi, che possono superare in numero le cellule di linfoma, così come la fragilità delle cellule di linfoma. Intuitivamente, potrebbe sembrare che un’aspirazione delicata attraverso un ago a foro largo o un vitrector di calibro maggiore possa preservare l’integrità delle cellule del linfoma meglio della vitrectomia di calibro più piccolo, ma la superiorità di una tecnica non è stata definitivamente dimostrata.11 Invece, si raccomanda l’aggiunta immediata di mezzi di coltura cellulare integrati con siero fetale di vitello, il trasporto a freddo e il trattamento rapido per ottimizzare la resa diagnostica.13 È importante che l’inclusione di più parametri (istologia, citometria a flusso, citochine e analisi PCR) aumenti la resa diagnostica.

Anche la consultazione preoperatoria con il patologo è fondamentale. Idealmente, i campioni dovrebbero essere ottenuti prima del trattamento con corticosteroidi; ma questi casi sono spesso sospettati solo dopo una risposta inadeguata o transitoria agli steroidi. Nonostante questi sforzi, alla fine può essere necessaria una vitrectomia ripetuta o una biopsia retinica/corioretinica.

Circa il 65-90% dei pazienti con PVRL avrà il PCNSL alla presentazione, o alla fine lo svilupperà.3 Per questo motivo, una valutazione approfondita e un attento monitoraggio dei pazienti per il coinvolgimento del SNC è fondamentale. Anche la risonanza magnetica con contrasto dovrebbe essere eseguita, e l’analisi del liquido cerebrospinale deve essere ottenuta in consultazione con un oncologo. L’analisi citologica del CSF, anche se generalmente a basso rendimento, può risparmiare al paziente una più invasiva biopsia vitreale o corioretinica.

Trattamento

Le PVRL sono generalmente radiosensibili e rispondono bene al metotrexato14 e, nel caso di PVRL a cellule B, al rituximab.15 Il trattamento è meglio coordinato con un oncologo e può in definitiva riflettere le preferenze del paziente. Sebbene non ci siano stati studi di trattamento randomizzati e controllati, le raccomandazioni dell’International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group Symposium sono di trattare la malattia oculare unilaterale con una terapia locale composta da metotrexato intravitreale e rituximab, da soli o in combinazione con una radioterapia a fasci esterni da 30 a 35 Gy. La malattia oculare bilaterale può essere trattata localmente o con una chemioterapia sistemica, preferibilmente con una chemioterapia intravitreale aggiuntiva. Infine, quando il sistema nervoso centrale è coinvolto, si raccomanda il metotrexato sistemico ad alte dosi e il rituximab, insieme alla chemioterapia intravitreale, poiché la terapia sistemica ha una penetrazione vitreale limitata. L’irradiazione dell’intero cervello con radioterapia oculare è riservata alla malattia chemioresistente.3

La prognosi visiva per il PVRL è generalmente limitata a meno che il trattamento sia iniziato poco dopo l’inizio dei sintomi clinici, e la recidiva oculare si verifica nel 22% dei casi dopo il trattamento.16 La malattia del SNC si verifica contemporaneamente o dopo la diagnosi di PVRL nel 65-90% dei pazienti, e si pensa che rappresenti focolai multipli, spesso subclinici, di malattia concomitante.3 La terapia sistemica, pertanto, è raccomandata da alcuni per trattare o prevenire la malattia subclinica. Il trattamento tipico per il linfoma del SNC è un regime intenso di chemioterapia endovenosa a base di metotrexato, che è spesso combinato con la chemioterapia intratecale e/o la radiazione cerebrale totale e comporta una morbilità significativa. Il più grande studio, anche se retrospettivo, sul PVRL fino ad oggi16 ha coinvolto 78 pazienti e non ha trovato alcuna differenza significativa nella comparsa della malattia del SNC tra i pazienti trattati localmente, sistemicamente o con un approccio combinato. In media, il 36% dei pazienti ha sviluppato un coinvolgimento del SNC in questo studio europeo, rispetto al 47% degli individui in uno studio internazionale,17 che non ha trovato differenze nel coinvolgimento del SNC tra i gruppi di trattamento.

II. Linfoma uveale

Per il linfoma uveale, ci sono alcuni indizi diagnostici e aspetti del trattamento da tenere a mente:

– Presentazione clinica. Mentre il PVRL non ha una predilezione di genere, il linfoma uveale, invece, si presenta più comunemente negli uomini, nella sesta e settima decade di vita, più comunemente con visione offuscata o senza sintomi. La presentazione è solitamente unilaterale, anche se la malattia bilaterale nei centri di riferimento terziari è stata riportata fino al 54% dei casi.18 La maggior parte dei pazienti non ha un linfoma sistemico. I risultati oculari includono lesioni coroideali multifocali, cremose, giallo-bianche,19 spesso con ipofluorescenza precoce e iperfluorescenza tardiva su FA; pieghe corioretiniche, oscuramento dei vasi coroideali, distacchi retinici e, meno comunemente, versamento uveale.18

Figura 1. Una donna di 70 anni si è presentata con una storia di visione sfocata e costanti flash scintillanti nell’occhio destro che ha iniziato più di un anno prima. Era stata trattata con chirurgia della cataratta, poi con voriconazolo dopo aver sviluppato vitrite e lesioni sottoretiniche bianche e cremose. Quando le sue lesioni non hanno risposto e ha sviluppato una vitrite nell’occhio sinistro, è stata inviata al nostro istituto. Alla presentazione, la sua visione era di contare le dita nell’occhio destro e di 20/50 nel sinistro. L’esame ha rivelato una lieve infiammazione della camera anteriore con sottili precipitati cheratici e depositi di lenti, vitrite 1+, haze 2+ e palle di neve inferiori, così come (A) una piega maculare e infiltrati subretinici cremosi giallo-bianchi sparsi, così come cambiamenti RPE a macchia di leopardo (freccia). (B) L’angiografia con fluoresceina dell’occhio destro ha rivelato il blocco da parte delle più grandi lesioni subretiniche così come i detriti vitreali (punta di freccia), lievi macchie nella macula e patchy difetti finestra nella zona di leopard-spot cambiamenti RPE (freccia). (C) L’OCT attraverso una delle lesioni nasali ha rivelato un’iperriflettività punteggiata che potrebbe rappresentare cellule di linfoma nella retina esterna e distacchi epiteliali del pigmento con depositi sub-RPE di materiale iperriflettente. L’esame dell’occhio sinistro ha mostrato 0.5+ cellule vitreo e haze, un fondo irrilevante a parte l’edema maculare cistoide, visto anche su OCT (D) con foci iperriflettenti punteggiati simili a quelli visti nell’occhio destro. (E) La FA ha rivelato perdite foveali petaloidi e macchie diffuse in tutta la retina. La biopsia vitreale e sottoretinica dell’occhio destro ha rivelato cellule di linfoma a cellule B CD19+CD5+CD10-. La risonanza magnetica non ha rivelato lesioni e la paziente è stata trattata con metotrexate intravitreale (400 mcg/0,1 ml) e rituximab (1 mg/0,1 ml). Successivamente ha sviluppato cefalea, pressione facciale e squilibrio, così come un difetto del campo visivo sinistro e le è stato riscontrato un coinvolgimento dei lobi temporali posteriori di destra e frontali di sinistra. È stata quindi trattata con metotrexato sistemico ad alte dosi e rituximab.

La diagnosi differenziale è ampia e comprende il melanoma uveale amelanotico e le metastasi, così come le infezioni, in particolare la tubercolosi, la sarcoidosi, le coroidopatie multifocali, la sclerite posteriore e il versamento uveale.

Il coinvolgimento o l’estensione dell’annesso oculare è comune; spesso si manifesta come una lesione rosa sottocongiuntivale o sottogengivale. Ulteriori caratteristiche, più comuni nel linfoma dell’iride e del corpo ciliare, includono infiammazione del segmento anteriore, glaucoma/ipertensione oculare causata dall’infiltrazione delle strutture angolari, aumento della pressione venosa episclerale per estensione extraoculare e rubeosi con chiusura angolare.19

L’OCT rivela cambiamenti retinici che riflettono la crescita del tumore coroidale sottostante, con tumori più piccoli associati a un contorno retinico liscio o calmo e tumori più grandi associati a una topografia retinica increspata o ondulata, così come irregolarità nel RPE e nella retina esterna.20 L’OCT a profondità migliorata può fornire dettagli sul tumore sottostante. L’ecografia B-scan rivela un ispessimento coroideale acusticamente cavo, che misura da 0,9 a 8,9 mm, e una vitrite variabile.21

I linfomi dell’iride si presentano con visione offuscata e occhi rossi dolorosi. L’esame rivela un’infiammazione della camera anteriore o pseudoipopione, precipitati cheratici, sinechie posteriori e iniezione ciliare. Mentre questi tumori possono mascherarsi come uveite anteriore, diverse caratteristiche distintive includono lesioni infiltrative dell’iride o del corpo ciliare, vasi iridei aberranti, iphema e lesioni congiuntivali a chiazze di salmone. I tumori linfoidi dell’iride possono essere lesioni linfoproliferative non maligne, ma sono spesso linfomi di grado superiore a cellule B o anche a cellule T. In una serie, circa la metà dei pazienti aveva linfomi primari dell’iride e la metà aveva metastasi sistemiche.22

Figura 2. Un uomo di 89 anni si è presentato con una “ragnatela” nell’occhio sinistro per sei mesi che non è migliorata con steroidi topici o sub-Tenon, così come nuovi floaters nell’occhio destro. Alla presentazione, la sua visione era di 20/30 nell’occhio destro e di movimento della mano con un difetto pupillare afferente nel sinistro. L’esame ha mostrato cellule vitreali 2+ con lievi cambiamenti del pigmento maculare nell’occhio destro (A) e cellule vitreali 3+ e foschia, edema del disco/infiltrato, vasculite obliterante e sbiancamento retinico nel sinistro (B). La FA ha mostrato una lieve granularità a macchia di leopardo nella macula destra (C) e una vasculite occlusiva nell’occhio sinistro (D). L’ICG ha mostrato alcune macchie ipopigmentate nella macula destra (E). Un OCT attraverso la macula sinistra ha mostrato un infiltrato maculare diffuso (F). La macula destra aveva piccoli depositi subretinici (non mostrato). Il linfoma era in cima all’ampia differenziale e il paziente è stato iniziato con sulfametossazolo/trimetoprim orale e valgancyclovir, e una vitrectomia diagnostica con iniezione intravitreale di metotrexato, ganciclovir, foscarnet e clindamicina è stata eseguita il giorno seguente. Il campione della vitrectomia ha rivelato solo cellule B grandi CD19+CD5-CD10- kappa debole. Il workup per il linfoma sistemico o del SNC era negativo. L’infiltrato retinico diffuso è migliorato dopo tre settimane (G) anche se la sua visione non è mai migliorata, probabilmente a causa del coinvolgimento del nervo ottico. Il paziente è stato ulteriormente trattato con metotrexate intravitreale e rituximab in entrambi gli occhi finché non ha sviluppato una vasculopatia occlusiva nell’occhio destro dopo l’iniezione di rituximab. Ha continuato con il metotrexato intravitreale per quasi un anno prima di sviluppare una lesione della pars plana che riguarda la recidiva nell’occhio destro.

– Fisiopatologia. Debitamente considerati come iperplasia linfoide, neoplasia linfoide e linfoma extranodale della zona marginale (EMZL), i risultati dell’immunoistochimica e della PCR suggeriscono che i linfomi uveali rappresentano uno spettro che va dalle lesioni linfo-proliferative ai linfomi di basso grado. Sono principalmente IgM+, solitamente monotipici rispetto alla catena leggera Ig, con livelli variabili di somiglianza con l’EMZL sistemico. Alcuni casi dimostrano la monoclonalità mediante PCR. È interessante notare che le estensioni extraoculari sono di solito composte da cellule dall’aspetto più benigno o anche da infiltrati completamente reattivi23 e le cellule reattive sono principalmente piccole cellule B CD20+ con molte meno cellule T reattive che nel PVRL.24

– Linfoma uveale secondario. Il linfoma coroidale secondario o metastatico più comune è il DLBCL, seguito da mieloma multiplo, leucemia cronica a cellule B,
plasmocitoma extramidollare, linfoma linfoplasmocitico, EMZL e macroglobulinemia di Waldenstrom.3,21 Il coinvolgimento dell’iride e del corpo ciliare è molto più comune nel linfoma uveale secondario (dal 20 al 30 per cento contro solo il 4-8 per cento nel linfoma uveale primario) e questi linfomi uveali anteriori tendono ad essere malignità di grado superiore.21

Diagnosi

La diagnosi del linfoma uveale può talvolta essere fatta campionando le componenti epibulbari, congiuntivali o orbitali della malattia. Tuttavia, come notato sopra, è più probabile che si tratti di cellule infiammatorie linfoproliferative o reattive piuttosto che di componenti uveali.

Figura 3. Una donna di 77 anni si è presentata con visione offuscata, dolore e lacrimazione nell’occhio sinistro. La sua acuità visiva misurava 20/20 nell’occhio destro e 20/60 nel sinistro. La pressione intraoculare era 11 mmHg OD e 25 mmHg OS. Aveva una cellula 2+ nell’occhio sinistro con precipitati cheratici di grasso di montone in tutta la cornea inferiore. È stata trattata con steroidi topici e cicloplegia per un’uveite unilaterale granulomatosa. La sua pressione oculare è salita a 52 mmHg e alla fine è stata sottoposta a un intervento di filtraggio del glaucoma e all’estrazione della cataratta. Quando è tornata tre mesi dopo, c’era una lesione neovascolare infiltrativa dell’iride e una vitrite (A). L’ecografia ha rivelato un contatto iridocorneale e opacità retro-iridali suggestive di una lesione linfoproliferativa o infiammatoria (B). Ha ricevuto un’iniezione di bevacizumab e ha subito una biopsia chirurgica dell’iride che ha rivelato lo stroma dell’iride diffusamente infiltrato dai linfociti di medie dimensioni con occasionale cromatina a grumi e rari nucleoli (C). I risultati della citometria a flusso erano coerenti con un linfoma diffuso a grandi cellule B, con un alto tasso proliferativo (>90 per cento dalla colorazione immunoistochimica MIB-1). Il profilo immunitario citometrico a flusso era positivo per CD20, BCL-2, BCL-6 e MUM-1, negativo per CD5 e CD10. La frazione proliferativa era del 90%. Una risonanza magnetica ha rivelato lesioni parietali destre e del corpo calloso bilaterale e un coinvolgimento multifocale del SNC (D). La paziente ha rifiutato il trattamento sistemico ed è stata trattata solo localmente con metotrexate. In seguito è deceduta per complicazioni legate al linfoma sistemico.

In alternativa, i campioni possono essere ottenuti tramite ago aspirato transvitreale o transclerale delle lesioni coroideali, o tramite biopsia diretta dell’iride o del corpo ciliare. Anche la componente vitreale è più comunemente linfoproliferativa o reattiva, e non necessariamente utile dal punto di vista diagnostico. L’indagine sistemica per il linfoma dovrebbe includere la risonanza magnetica del cervello così come l’emocromo completo, l’elettroforesi delle proteine del siero, la tomografia computerizzata addominale e toracica o la PET, e la biopsia del midollo osseo.

Trattamento

La prognosi del linfoma coroideale primario è molto buona, con la grande maggioranza che ottiene una remissione completa dopo la radioterapia e la stabilità o la remissione incompleta dopo la chemioterapia. La prognosi del linfoma coroideale metastatico dipende dalla diagnosi primaria, ma in uno studio un terzo dei pazienti è morto a causa del cancro.21 Mentre l’eventuale coinvolgimento del SNC è abbastanza comune nel PVRL, lo sviluppo di un linfoma sistemico o del SNC è raro nel linfoma coroideale primario.25,26

In sintesi, sebbene i linfomi intraoculari siano rari e clinicamente variabili, alcuni scenari dovrebbero far sospettare la presenza di questi tumori potenzialmente devastanti. In particolare, la vitrite cronica isolata, le lesioni coroideali multifocali unilaterali e l’uveite posteriore unilaterale scarsamente reattiva in pazienti di età superiore ai 40 anni dovrebbero richiedere un’ulteriore valutazione, come l’ecografia, la FA, l’OCT delle singole lesioni e la biopsia del vitreo, o il rinvio a uno specialista in uveite o a un oncologo oculare. REVIEW

Il dottor Hassman è un collega di uveite e il dottor Shakoor è un professore assistente presso il Moran Eye Center dell’Università dello Utah. Nessuno dei due autori ha un interesse finanziario in qualsiasi prodotto menzionato nell’articolo.

1. van den Brand M, Scheijen B, Hess CJ, van Krieken JHJ, Groenen P. Pathways towards indolent B-cell lymphoma – Etiology and therapeutic strategies. Blood Rev 2017;31:6:426-435.

2. Coupland SE. Patologia molecolare del linfoma. Eye (Lond) 2013;27:2:180-189.

3. Chan CC, Rubenstein JL, Coupland SE, et al. Linfoma vitreoretinico primario: A report from an International Primary Central Nervous System Lymphoma Collaborative Group symposium. Oncologist 2011;16:11:1589-1599.

4. Davis JL. Linfoma intraoculare: Una prospettiva clinica. Eye (Lond) 2013;27:2:153-162.

5. Abusamra K, Oray M, Ebrahimiadib N, Lee S, Anesi S, Foster CS. Linfoma intraoculare: Dati descrittivi di 26 pazienti tra cui caratteristiche clinico-patologiche, risultati vitreali e risultati del trattamento. Ocul Immunol Inflamm 2016:20:1-6.

6. Chaput F, Amer R, Baglivo E, et al. Linfoma intraoculare a cellule T: Presentazione clinica, diagnosi, trattamento ed esito. Ocul Immunol Inflamm 2017:25:5:639-48.

7. Merle H, Hage R, Meniane JC, et al. Manifestazioni retiniche nella leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto legate all’infezione del virus linfotropo umano a cellule T tipo-1. Retina 2016;36:7:1364-1371.

8. Liu MM, Furusato E, Cao X, Shen D, Chan CC. Manifestazioni oculari e patologia della leucemia/linfoma a cellule T adulta associata al virus T-linfotropo umano di tipo 1. Rare Tumors 2010;2:4:e63.

9. Wang Y, Shen D, Wang VM, Sen HN, Chan CC. Biomarcatori molecolari per la diagnosi del linfoma vitreoretinico primario. Int J Mol Sci 2011;12:9:5684-5697.

10. Akpek EK, Maca SM, Christen WG, Foster CS. Elevato livello di interleuchina-10 vitreo non è diagnostico di linfoma del sistema nervoso centrale intraoculare. Ophthalmology 1999;106:12:2291-2295.

11. Kanavi MR, Soheilian M, Hosseini SB, Azari AA. Vitrectomia diagnostica transcongiuntivale da 25 gauge in casi sospetti di linfoma intraoculare: Una serie di casi e revisione della letteratura. Int J Ophthalmol 2014;7:3:577-581.

12. Koch FH, Koss MJ. Procedura di vitrectomia a microincisione con tecnologia Intrector. Arch Ophthalmol 2011;129:12:1599-1604.

13. Ranty ML, Laurent C, Aziza J, et al. Migliorare la diagnosi citologica del linfoma intraoculare dal liquido vitreo. Istopatologia 2015;67:1:48-61.

14. Smith JR, Rosenbaum JT, Wilson DJ, et al. Ruolo del metotrexate intravitreale nella gestione del linfoma primario del sistema nervoso centrale con coinvolgimento oculare. Ophthalmology 2002;109:9:1709-1716.

15. Larkin KL, Saboo US, Comer GM, et al. Uso di rituximab intravitreale per il trattamento del linfoma vitreoretinico. Br J Ophthalmol 2014;98:1:99-103.

16. Riemens A, Bromberg J, Touitou V, et al. Strategie di trattamento nel linfoma vitreoretinico primario: Uno studio collaborativo europeo di 17 centri. JAMA Ophthalmol 2015;133:2:191-197.

17. Grimm SA, Pulido JS, Jahnke K, et al. Linfoma intraoculare primario: Un rapporto del gruppo di collaborazione internazionale sul linfoma primario del sistema nervoso centrale. Ann Oncol 2007;18:11:1851-1855.

18. Aronow ME, Portell CA, Sweetenham JW, Singh AD. Linfoma uveale: Caratteristiche cliniche, studi diagnostici, selezione del trattamento e risultati. Ophthalmology 2014;121:1:334-341.

19. Coupland SE, Foss HD, Hummel M, Stein H. Linfoma a cellule B della zona marginale extranodale della ghiandola lacrimale associato a istiocitosi con cristalli. Ophthalmology 2002;109:1:105-110.

20. Shields CL, Arepalli S, Pellegrini M, Mashayekhi A, Shields JA. Il linfoma coroidale mostra una topografia calma, increspata o ondulata sulla tomografia a coerenza ottica di profondità migliorata in 14 occhi. Retina 2014;34:7:1347-1353.

21. Mashayekhi A, Shukla SY, Shields JA, Shields CL. Linfoma coroidale: Caratteristiche cliniche e associazione con il linfoma sistemico. Oftalmologia 2014;121:1:342-351.

22. Mashayekhi A, Shields CL, Shields JA. Coinvolgimento dell’iride da parte del linfoma: Una revisione di 13 casi. Clin Exp Ophthalmol 2013;41:1:19-26.

23. Cockerham GC, Hidayat AA, Bijwaard KE, Sheng ZM. Rivalutazione della “iperplasia linfoide reattiva dell’uvea”: Un’analisi immunoistochimica e molecolare di 10 casi. Ophthalmology 2000;107:1:151-158.

24. Erickson B, Mantopoulos D, Schoenfield L, Cebulla CM. Imaging multimodale e correlazione clinicopatologica nel linfoma uveale primario. Case Rep Ophthalmol 2016;7:1:39-43.

25. Dirani A, Allaire G, Callejo S, et al. Linfoma della zona marginale extranodale coroidale diagnosticato mediante biopsia retino-coroidale a tutto spessore: Case report e revisione della letteratura. Int Med Case Rep J 2017;10:153-158.

26. Bayraktar S, Stefanovic A, Montague N, Davis J, Murray T, Lossos IS. Manifestazioni del sistema nervoso centrale del linfoma a cellule B della zona marginale. Ann Hematol 2010;89:10:1003-1009.