Modifiche nel legame delle proteine e interazioni con i farmaci: Che cosa sappiamo?

Il signor S, di 47 anni, pesa 209 libbre e ha una storia di disturbo convulsivo, disturbo bipolare non altrimenti specificato, ipertensione e diabete mellito di tipo 2. Si presenta al dipartimento di emergenza dopo non aver preso i suoi farmaci per 2 giorni mentre era in vacanza. Ha un aumento dell’energia, una diminuzione del sonno e un linguaggio pressante, e insiste a camminare fino a 10 ore al giorno “in preparazione per una maratona”, anche se ha un’ulcera al piede di 4 cm. La sua famiglia riferisce che era stato conforme ai suoi farmaci fino al presente incidente.

Il signor S. non ha allergie note ai farmaci. I suoi farmaci comprendono divalproex sodio orale a rilascio ritardato (acido valproico), 1.000 mg due volte al giorno, lisinopril orale, 20 mg ogni mattina, e insulina glargine, 22 unità per via sottocutanea ogni sera.

Sono stati ordinati un emocromo completo, un pannello metabolico di base, il livello di creatina chinasi, il livello di VPA e lo screening delle droghe nelle urine. I risultati rilevanti includono un livello di creatinina sierica di 1.4 mg/dL (range normale: da 0.6 a 1.2 mg/dL), un livello di glucosio sierico di 188 mg/dL (range normale: 70 a 100 mg/dL), e un livello di VPA di 23 mcg/mL (range terapeutico: 50 a 125 mcg/mL). Un pannello di funzionalità epatica è entro i limiti normali: livello di albumina di 3,9 g/dL, livello di aspartato aminotransferasi di 18 IU/L, e livello di alanina aminotransferasi di 14 IU/L. Alla luce dell’anamnesi del signor S., viene consultata la neurologia e viene presa la decisione di continuare a trattarlo con VPA perché è stato libero da crisi per 4,5 anni e questo farmaco ha anche aiutato con il suo disturbo bipolare.

Il signor S. viene ricoverato in ospedale e i suoi farmaci domestici vengono ripresi alle dosi attuali. Il giorno 3 dell’ospedale, il livello di VPA del signor S. è di 62 mcg/mL, la sua ossessione per la maratona è diminuita e il suo modello di sonno si è normalizzato. Vengono consultati i servizi di malattie infettive e di podologia per la sua infezione del piede diabetico, che si è ulcerato fino all’osso. Viene iniziato l’ertapenem per via endovenosa, 1.000 mg/d, con l’intenzione di sbrigliare il piede la settimana successiva. Due giorni dopo, il signor S. ha una crisi testimoniata; il suo livello di VPA è di 9 mcg/mL.

Una domanda comune posta ai farmacisti è: “I cambiamenti nel legame delle proteine influiranno sui dosaggi dei farmaci?”. In questo articolo, descrivo come possono verificarsi i cambiamenti nel legame delle proteine e la complessità della dinamica. Essere altamente legati a una proteina in genere non significa che tutti i farmaci interagiranno, ma alcune interazioni possono essere importanti. Questo articolo non copre i farmaci che si legano agli ormoni.

Perché il legame alle proteine è importante? Quando un farmaco è legato alle proteine del plasma, non è libero di agire. Ci può essere un ritardo nell’effetto terapeutico (perché nessun farmaco è disponibile per reagire), l’eliminazione ritardata, o forse lo spostamento di un altro farmaco legato alle proteine. Inoltre, i farmaci tendono a non attraversare la barriera emato-encefalica o essere eliminati quando sono legati. Per esempio, se un farmaco è legato al 99% (lasciando l’1% libero) e lo spostamento ora lascia il 2% del farmaco libero, questo evento ha raddoppiato la quantità di farmaco libero. Mentre il farmaco non legato viene eliminato, il farmaco che è legato alla proteina può agire come un serbatoio. Esiste una relazione dinamica tra farmaco legato, farmaco non legato e tasso di eliminazione.

A quali proteine si legano comunemente i farmaci? Le proteine spesso associate al legame includono l’albumina, la glicoproteina alfa-1-acida (AAG) e le lipoproteine. L’albumina comprende il 60% delle proteine plasmatiche totali nel plasma. Le lipoproteine comprendono le lipoproteine ad altissima densità (VHDL), le lipoproteine ad alta densità (HDL), le lipoproteine a bassissima densità (VLDL) e le lipoproteine a bassa densità (LDL).1 I farmaci che si legano alle lipoproteine includono ciclosporina, tacrolimus e propofol.2

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