急性ヘルペス性脳炎に類似した腫瘍性肢体不自由脳炎

要旨

はじめに。 腫瘍随伴性辺縁系脳炎（PLE）は、典型的には人格変化、記憶喪失、発作、幻覚などの慢性または亜急性の経過をたどるまれな疾患である。 早期診断は困難であり，特徴的な症状は様々な疾患によって模倣されることがある。 我々は、当初は急性ヘルペス性脳炎として発症したPLEの1例を紹介する。 症例提示 56歳男性が、急性発症の頭痛、発熱、錯乱の評価のために入院した。 神経学的検査ではMMSEスコア15/30で混迷していた． 髄液検査では著明なリンパ球増多を認めた． 急性ヘルペス性脳炎と診断し，アシクロビルで治療した． CSF PCRは陰性であった． MRIでは側頭葉内側部に造影剤を含む高輝度病変をみとめた． アシクロビルによる治療にもかかわらず悪化したため，腫瘍随伴症候群が疑われた． 胸部CTで右傍気管リンパ節腫瘤を認め，生検で神経内分泌肺癌と診断された． Huに対する自己抗体も検出された． 患者はステロイドと化学療法で治療された。 6ヵ月後，腫瘍は完全寛解し，神経学的な改善も著明であった． 考察 PLEはまれに急性に浸潤することがあり，ヘルペス性脳炎と区別がつかない． 急性脳炎の鑑別診断にPLEを含めることは臨床的に重要である

1. はじめに

辺縁系脳炎（LE）は、主に辺縁系構造を侵し、気分-人格変化、睡眠障害、発作、幻覚、短期記憶喪失を特徴とし、認知症に進展することもあるかなりまれな疾患である。 典型的な LE 患者の多くは、臨床症状、脳波所見（片側または両側頭葉のてんかん活動と局所または全 身の緩慢な活動）、MRI（片側または両側頭葉の内側部分の高輝度信号）、および髄液炎症性変化の指摘により診断され る。 非腫瘍性脳炎と腫瘍随伴性辺縁系脳炎（PLE）の臨床的特徴は類似しているが、腫瘍随伴性の原因を特定するには、腫瘍、腫瘍随伴性抗体、またはその両方を見つけることが一般的である

PLE は、腫瘍による神経細胞タンパクの産生により、腫瘍と中枢神経系そのものに対する免疫仲介反応（液性およびT細胞仲介）を促進させる。 PLEには、Hu、Ma2、CRMP5、amphiphysinなどの細胞内抗原に対する抗体を持つ、T細胞を介したものと、LGI1、CASPR2、NMDA、AMPA、GABAなどの細胞膜抗原に対する抗体を持つLEの2種類があるとされています。 これらの抗体は、病因に直接関与している可能性が高く、従って、これらの型の LE は、免疫に基づく治療により反応しやすい。 通常、非寄生虫性であるが、腫瘍を伴う割合も様々である。 PLE は、主に小細胞肺癌、精巣胚細胞性新生物、乳癌、胸腺腫、ホジキンリンパ腫、または奇形腫など、いくつかの種類の癌に合併する。 PLEは一般に亜急性あるいは慢性の臨床経過をたどり，数週間から数カ月で症状が進行する。

ここでは，当初急性ヘルペス脳炎として発症したPLE患者を報告する。 症例提示

56歳男性が2日前から頭痛，発熱（最高38℃），急性錯乱状態のため受診した。 過去にペリンドプリル4 mgを内服中の動脈性高血圧と40本/日の喫煙を指摘された。 家族には神経症状はなかった。 神経学的検査ではMini Mental Status Examination（MMSE）15/30点（時間に対する方向性1/5，場所に対する方向性1/5，登録3/3，注意と計算1/5，記憶0/3，言語と複合命令8/8，構成1/1）で，注意はあるが混乱していた． 髄膜徴候や錐体路徴候はなく，脳神経は無傷で，感覚障害は認められなかった。

脳CTは正常で，髄液分析では著しい多球症（170細胞/mm3，リンパ球：90％），蛋白増加（120mg/dL），ブドウ糖（71mg/dL，血清：110mg/dL）正常が認められた。 脳波は発作性徐波バーストを伴うびまん性徐波活動を示した． 脳MRIでは内側側頭葉に両側性の増強性T2高強度病変を認めた（図1（a），図1（b））． 急性ヘルペス性脳炎と診断し，アシクロビルとレベチラセタムを静脈内投与した． 通常の臨床検査は正常であった． 血清検査および髄液中の感染性病原体（HSV1/2，VZV，CMV，HHV-6およびTreponema pallidum）に対するPCRは陰性であった． 入院3日目に失語，激越，神経過敏が出現し，2回の全般性強直間代性発作を伴い，バルプロ酸で加療した． 6日後，無熱になったが，アシクロビル静注による治療にもかかわらず，認知機能は低下し続けた． 新たに腰椎穿刺を行ったところ，細胞数，蛋白質ともに正常で，オリゴクローナルバンドが陽性であった． 胸腹部CTと消化管内視鏡検査を行い，腫瘍随伴症候群が疑われた． 胸部CTで右傍気管リンパ節腫瘤を認め、胸部MRIで確認した（図2）。 また、オンコニューロン抗体の血清学的検査により、Huに対する自己抗体が検出された。 胸部外科医の診察により開胸が勧められ、生検により大細胞神経内分泌癌であることが判明した。 患者はコルチコステロイド、カルボプラチン、エトポシドの静脈内投与で治療され、プレドニゾロン40mg od、バルプロ酸500mg tds、レベチラセタム500mg bd、ケチアピン25mgr 夜間投与で退院となった。 6ヵ月後、胸部CTで示されるように腫瘍は完全に寛解し、MRIの病変も消失し、MMSEスコア30/30で完全に機能するようになった。

(b)

(a)
(a)
(b)＜308>

（イ）（ロ）
（ハ）（ハ

図1

(a) Coronal FLAIR 脳MR画像で両側の内側側頭葉の高輝度病変を示す。 (b)脳MRの軸方向FLAIR像で側頭葉内側の高輝度病変を示す．

(a)

(b)

(a)
(b)

図2

Axial (a) and Coronal (b) chest MR images demonstrate right paratracheal lymph node mass.

数日後に発熱、錯乱、前向性健忘、痙攣を発症した患者を報告する。 MRIで側頭葉内側に増強病変を認め，LEと一致した。 LEは側頭葉内側部および他の辺縁系構造（帯状回，眼窩皮質，視床下部）を侵し，人格変化，発作，意識変容，前向性健忘を引き起こす臨床病理学的疾患群を包含する． MRIはこれらの疾患の診断に極めて重要であり、造影剤投与後に増強する場合もあればしない場合もある特徴的な中側頭病変を明らかにする。 鑑別診断には、感染症、腫瘍随伴性疾患、橋本脳症、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、中毒代謝性脳症（コルサコフ症候群を含む）、中枢神経系原発血管炎、梅毒、脳転移、低級グリオーマ、小脳グリオーマ症などがあり、多岐にわたる。 臨床検査では，上記の原因のほとんどが除外されたが，髄液分析では強いリンパ球性多量増多が確認された． 急性期の臨床症状と髄液の結果から，当初はヘルペス性脳炎が疑われた． しかし，ヘルペス病変は主に側頭葉全体に片側性に進行するため，MRIで示された左右対称の辺縁系病変はその診断に疑問を呈した． さらに，血清学的検査やPCR検査ではHSVや他のヘルペスウイルス感染の証拠が検出されず，アシクロビル静注による治療にもかかわらず，急速に認知機能が低下していた． 側頭葉内側の病変は，同種造血幹細胞移植後に稀に報告されるHHV-6感染に起因する可能性もある． しかし，本症例ではPCRが陰性であり，この診断は除外された。

2回目のCSF分析では，CNSに対する体液性自己免疫を示すオリゴクローナルバンドが検出された。 Huに対する抗体が検出され，基礎腫瘍の広範なスクリーニングにより，肺の大細胞神経内分泌癌が発見された． LEと潜伏神経内分泌癌の関連とHuに対する抗体から、抗Hu PLEと診断された。

PLE は免疫介在性疾患であり、その最も良い証拠は、患者のCSFと血清中の抗ニューロン抗体の証明から得られる。 これらの抗体は、通常患者の腫瘍によって発現する神経細胞タンパク質と反応し、その検出は有用な診断検査の基礎となる。 PLEは通常、数週間から数カ月で症状が徐々に進行する、より長期の臨床経過をたどります。したがって、本症例の発熱と錯乱を伴う急性脳症は、急性ウイルス性脳炎に類似した珍しい症例と言えます。 本邦では，HSV脳炎に類似した臨床像を呈する急性脳炎の症例が報告されている。 これらの症例はHSV感染の証拠を示さず，原因不明のLEの新しいサブグループとして「非ヘルペス性急性辺縁系脳炎」と命名された。 しかし，本邦で報告されたこれらの症例の中には，若年女性に好発する重症だが可逆的な脳炎のサブグループが存在し，「若年性急性非ヘルペス性脳炎」と呼ばれている． これらの患者の多くにNMDA受容体のNR1/NR2ヘテロマーに対する抗体が検出され，NMDAR脳炎と診断された。 NMDAR脳炎は、通常、若い女性が罹患し、最初はウイルス性の疾患として現れることがあります。 これらの患者の約50％は、基礎腫瘍、通常は嚢胞性卵巣奇形腫を有している。 また、電位依存性カリウムチャネル複合体抗体辺縁系脳炎（主にLGI1）は、急性から亜急性に発症する記憶喪失、錯乱、中側頭葉発作、激越、その他の精神的特徴を示し、数日から数週間かけて進行する。

抗Hu抗体患者は、LEを発症し、広範脳脊髄炎に進展することがある。 患者の多くは喫煙者で、関連腫瘍は85%で肺腫瘍（典型的には小細胞肺癌）、15%で前立腺、胃腸、乳房、膀胱、膵臓、卵巣などの胸部外新生物が存在する。 しかし、これらの腫瘍とLEの患者の約50％はHuに対する抗体を持たず、抗Hu抗体を持つ患者よりも予後が良い。

抗Hu PLEの既報のシリーズによると、ウイルス性脳炎に似た症状の急性発症は報告されていない 。

現在までに、頭痛、筋肉痛、発熱を伴う急性ウイルス性脳炎を呈した小細胞肺癌（いずれも剖検で診断）のPLEの1例のみが文献に報告されている。 また、HSEを併発したPLEの2例も報告されている。 最初の症例は肺腺癌とMa2抗体を有し，6週間後にCSF PCRで確認されたHSV脳炎を発症した． もう1例はHu（新生物なし）に対する抗体を有し、死後の免疫細胞化学と側頭組織抽出液のPCR陽性によりHSV脳炎が確認された.

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