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Clinical Trials

INITIATIVE試験は、狭心症患者939人を対象に、イバブラジン7.5mgまたは10mgの1日2回投与とアテノロール100mgの1日1回投与を無作為に行う非劣性試験である。 主要評価項目は、4ヵ月後のベースラインからの総運動継続時間（TED）の変化で、事前に定義した同等性の限界は35秒でした（すなわち、非劣性を示すには、アテノロールのベースラインからのTEDの変化がアイバブラジンの変化より35秒以上短くなければならない）。 総運動時間は、アテノロール100mg投与群の+78.8秒に対し、ivabradine7.5mg投与群は+86.8秒、10mg投与群は+91.7秒と増加した。 副次評価項目である狭心症発症までの時間および狭心症限界までの時間は、すべての治療群で短縮されました。1週間に経験した狭心症発作の回数のベースラインからの変化は、イバブラジン7.5mg群および10mg群で-2.2 ± 4.3、- 2.3±4.2 、アテノロール100mg群で- 2.7 ± 12.3 でしたが、有意性は認められませんでした。 CL3-023試験では、1,195名の狭心症患者を対象に、Ivabradine 7.5mgを1日2回、10mgを1日2回投与する群とamlodipine 10mgを1日1回3ヶ月間投与する群に無作為に割り付けました。 主要評価項目である薬効消失時の総運動時間は、全群で増加し、イバブラジン7.5mg群、10mg群、アムロジピン群でそれぞれ+27.6s、+21.7s、31.2sであった。 狭心症発症までの時間、狭心症の制限時間、1mmのSTセグメント低下も同様に減少した。 狭心症の発作回数と硝酸塩の消費量は、すべての治療群で減少した。 なお、非劣性の信頼限界は-30秒であった。 欧州医薬品庁は、この信頼限界とINITIATIVE試験で使用されたマージンを寛容すぎると考えた。 CL3-018試験では、728名の安定狭心症患者に、プラセボまたはアムロジピン10mg1日1回に加え、イバブラジン5mg1日2回または7.5mg1日2回が3カ月間投与されました。 本試験では、次の投与直前まで、プラセボと比較して、イバブラジン5mgまたは7.5mgの有意な血管拡張および抗虚血効果は認められませんでした。 薬効がピークに達した時点で、ivabradineは狭心症発症までの時間および総運動時間において、プラセボに比べ臨床的に優れていた。 CL3-021では、狭心症の既往が3ヶ月の患者386名を対象に、ivabradine 5mgを1日2回または7.5mgを1日2回投与した。 本試験の目的は、長期的な安全性と有効性を評価することであった。 12ヵ月後、1週間あたりの狭心症発作の回数は、ivabradine 5mgではベースラインから-1.9±0.48回、7.5mgでは-1.2±0.4回減少していました。 なお、統計学的有意差は認められていません。これまでの試験では、狭心症の発作頻度や心血管疾患の罹患率および死亡率に対するIvabradineの効果を正確に評価するようにはできていませんでした。 また、臨床試験では7.5mgと10mgの投与量の評価に集中しており、5mgの1日2回投与に関する有効性データはほとんど得られていません。 対照群を設定しない小規模な試験で、ivabradine 5mgおよび7.5mgの投与によりベースラインからの狭心症発作回数の減少が統計的に有意に認められたのは1件のみであり、小規模なオープンラベル試験であるため、その結果は有効性を示す十分な証拠とはなり得ません。 また、diltiazemやverapamilなどの速度制限的なカルシウム拮抗薬との比較試験は行われておらず、ivabradineの有効性と治療における位置づけについて、より有用な評価が得られたと思われる。 現在、BEAUTIFUL試験（Morbidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction）が進行中で、冠動脈疾患と左室機能障害を有する患者を対象とした試験である。 本試験は、約9650人の患者を対象に、心血管系死亡率および急性心筋梗塞や心不全の発症・悪化による入院の減少について、プラセボに対するivabradineの優位性を証明することを目的としており、2008年に報告される予定です。

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