ISPUB.com

Clinical Trials

In de INITIATIVE studie, een dubbelblinde niet-inferioriteitsstudie, werden 939 angina-patiënten gerandomiseerd naar ofwel ivabradine 7,5mg of 10mg tweemaal daags ofwel atenolol 100mg eenmaal daags. De primaire uitkomstmaat was verandering in totale inspanningsduur (TED) ten opzichte van de uitgangswaarde na 4 maanden en de vooraf gedefinieerde equivalentiegrens was35 seconden (d.w.z. verandering in TED ten opzichte van de uitgangswaarde met atenolol moet 35 seconden of minder zijn dan verandering met ivabradine om non-inferioriteit aan te tonen). De totale inspanningsduur nam toe met +86,8s en +91,7s voor respectievelijk de ivabradine 7,5mg en 10mg groepen vergeleken met +78,8s voor de atenolol100mg behandelingsgroep. De verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in het aantal angina-aanvallen per week was -2,2 ± 4,3 en -2,3 ± 4,2 in de ivabradinegroepen van 7,5 mg en 10 mg en -2,7 ± 12,3 voor de atenolol 100 mg groep, statistische significantie werd niet vermeld. Er was geen verschil in de effectiviteitsresultaten tussen de doses 7,5 mg en 10 mg ivabradine, maar er was een hogere incidentie van visuele bijwerkingen in de 10 mg groep.Er is beperkte informatie beschikbaar over de andere onderzoeken, aangezien deze tot op heden niet volledig zijn gepubliceerd.In CL3-023 werden 1.195 angina-patiënten gerandomiseerd om ofwel ivabradine 7,5 mg tweemaal daags of 10 mg tweemaal daags of amlodipine 10 mg eenmaal daags te krijgen gedurende 3 maanden. Het primaire werkzaamheidseindpunt van de totale inspanningsduur op het dieptepunt van de medicijnactiviteit was toegenomen in alle behandelingsgroepen, respectievelijk +27,6s, +21,7s en 31,2s voor de ivabradine 7,5mg, 10mg en amlodipine-groepen. De tijd tot het begin van de angina pectoris, de beperking van de angina pectoris en de 1 mm ST segmentdepressie waren allemaal even sterk verminderd. Het aantal angina-aanvallen en het nitraatgebruik waren in alle behandelingsgroepen gedaald. De vooraf bepaalde betrouwbaarheidsgrens voor non-inferioriteit was -30 seconden. Het Europees Geneesmiddelenbureau vond dit en de marge die in de INITIATIVE-studie werd gebruikt te toegeeflijk. In CL3-018 kregen 728 stabiele angina-patiënten gedurende 3 maanden placebo of ivabradine 5mg tweemaal daags of 7,5mg tweemaal daags bovenop amlodipine 10mg eenmaal daags. Het onderzoek toonde geen significant antianginaliserend en anti-ischemisch effect aan met ivabradine 5mg of 7,5mg in vergelijking met placebo onmiddellijk voorafgaand aan de volgende dosis. Op het hoogtepunt van de medicijnactiviteit was ivabradine klinisch superieur aan placebo voor de tijd tot het begin van angina pectoris en de totale inspanningsduur. In CL3-021 kregen 386 patiënten met angina pectoris gedurende drie maanden ofwel tweemaal daags ivabradine 5mg ofwel tweemaal daags 7,5mg. Het doel van het onderzoek was om de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn te beoordelen. Na 12 maanden was het aantal angina-aanvallen per week verminderd met -1,9±0,48 en -1,2±0,4 ten opzichte van de uitgangswaarde met respectievelijk ivabradine 5mg en 7,5mg. De onderzoeken tot op heden waren niet ontworpen om nauwkeurig het effect van ivabradine op de frequentie van angina-aanvallen of het effect op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit te beoordelen. Er zijn ook zeer weinig gegevens beschikbaar over de werkzaamheid van de dosis van 5 mg tweemaal daags, aangezien de klinische onderzoeken zich concentreerden op de beoordeling van de doses van 7,5 mg en 10 mg. Slechts één klein onderzoek zonder controlegroep heeft statistische significantie aangetoond in de vermindering van het aantal angina pectoris aanvallen vanaf de uitgangswaarde met ivabradine 5 mg en 7,5 mg doses. Het is een klein onderzoek met een open etiket en de resultaten zijn niet robuust genoeg om voldoende bewijs van werkzaamheid te leveren. Er zijn geen vergelijkende onderzoeken geweest met snelheidsbeperkende calciumkanaalblokkers zoals diltiazem of verapamil die een nuttiger beoordeling van de werkzaamheid van ivabradine en de plaats in de therapie zouden hebben opgeleverd. Het BEAUTIFUL-onderzoek (MorBidity-mortality evaluation of the If inhibitor ivabradine in patients with coronary disease and left ventricular dysfunction) is momenteel aan de gang. Het doel is om de superioriteit van ivabradine ten opzichte van placebo aan te tonen in de vermindering van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopnames voor acuut myocardinfarct en/of nieuw beginnend of verergerend hartfalen bij ongeveer 9650 patiënten en het verslag wordt verwacht in 2008.

Acknowledgements