Paraneoplastische Limbische Encefalitis die lijkt op Acute Herpetische Encefalitis

Abstract

Inleiding. Paraneoplastische limbische encefalitis (PLE) is een zeldzame aandoening die typisch een chronisch of subacuut beloop heeft van persoonlijkheidsveranderingen, geheugenverlies, toevallen en hallucinaties. Vroegtijdige diagnose is moeilijk en de karakteristieke symptomen kunnen worden nagebootst door een verscheidenheid van aandoeningen. Wij presenteren een geval van PLE, dat zich aanvankelijk voordeed als acute herpetische encefalitis. Voorstelling van de casus. Een 56-jarige man werd opgenomen voor evaluatie van acuut optredende hoofdpijn, koorts en verwardheid. Bij neurologisch onderzoek was hij verward met een MMSE score van 15/30. CSF analyse toonde duidelijke lymfocytaire pleocytose. Een mogelijke diagnose van acute herpetische encefalitis werd gesteld en de patiënt werd behandeld met acyclovir. CSF PCR was negatief. Craniale MRI toonde bilaterale hyperintense laesies in de mediale temporale kwabben met contrastversterking. Ondanks behandeling met acyclovir ging de patiënt achteruit; daarom werd een paraneoplastisch syndroom vermoed. CT op de borst toonde een rechter paratracheale lymfekliermassa, terwijl een biopsie neuro-endocriene longkanker aantoonde. Er werden ook auto-antilichamen tegen Hu aangetoond. De patiënt werd behandeld met steroïden en chemotherapie. Zes maanden later, had hij volledige tumorremissie en duidelijke neurologische verbetering. Discussie. PLE kan zelden acuut invasief zijn en is niet te onderscheiden van herpetische encefalitis. Opname van PLE in de differentiële diagnose van acute encefalitis is van groot klinisch belang.

1. Inleiding

Limbische encefalitis (LE) is een eerder zeldzame aandoening die vooral de limbische structuren aantast en gekenmerkt wordt door stemmings- en persoonlijkheidsveranderingen, slaapstoornissen, toevallen, hallucinaties en geheugenverlies op korte termijn dat kan evolueren tot dementie. Bij de meeste patiënten met typische LE wordt de diagnose gesteld op grond van de klinische presentatie, gecombineerd met EEG-bevindingen (epileptische activiteit in één of beide temporale kwabben en focale of gegeneraliseerde trage activiteit), MRI (hyperintense signalen in het mediale gedeelte van één of beide temporale kwabben), en de aangegeven CSF ontstekingsveranderingen. Hoewel niet-paraneoplastische en paraneoplastische limbische encefalitis (PLE) vergelijkbare klinische kenmerken hebben, hangt de identificatie van de paraneoplastische oorzaak gewoonlijk af van het vinden van de tumor, de paraneoplastische antilichamen, of beide.

PLE is het gevolg van de productie van een neuronaal eiwit door een tumor, die een immuungemedieerde reactie (humoraal en T-cel gemedieerd) tegen zowel de tumor als het centrale zenuwstelsel zelf uitlokt. Er zijn twee soorten PLE, één met antilichamen tegen intracellulaire antigenen zoals Hu, Ma2, CRMP5 en amphiphysine, die als T-cel gemedieerd wordt beschouwd, en LE met antilichamen tegen celmembraanantigenen zoals LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA, en GABA. Deze antilichamen zijn waarschijnlijk directer betrokken bij de pathogenese; deze vormen van LE zijn dus gevoeliger voor een immuun-gebaseerde behandeling. Hoewel zij gewoonlijk niet-paraneoplastisch zijn, is er een variabel percentage van een associërende tumor . PLE compliceert verschillende soorten kanker, hoofdzakelijk kleincellig longcarcinoom, testiculaire kiemcelneoplasmen, borstkanker, thymoma, Hodgkin-lymfoom, of teratoom. PLE volgt gewoonlijk een subacuut of chronisch klinisch beloop, met progressie van de symptomen binnen enkele weken tot maanden.

Hierin beschrijven wij een patiënt met PLE, die zich aanvankelijk presenteerde als acute herpetische encefalitis.

2. Voorstelling van het geval

Een 56-jarige man werd opgenomen ter evaluatie van hoofdpijn, koorts (tot 38°C), en acute verwardheid sinds twee dagen. Zijn medische voorgeschiedenis was opmerkelijk voor arteriële hypertensie op perindopril 4 mg od en zwaar roken (40 sig/dag). Er waren geen neurologisch aangetaste familieleden. Bij neurologisch onderzoek was hij alert maar verward met een Mini Mental Status Examination (MMSE) score van 15/30 (oriëntatie op tijd 1/5, oriëntatie op plaats 1/5, registratie 3/3, aandacht en berekening 1/5, herinnering 0/3, taal en complexe commando’s 8/8, en constructie 1/1). Er waren geen meningeale of piramidale tekenen, craniale zenuwen waren intact en er waren geen aanwijzingen voor sensorische disfunctie.

Hersen CT was normaal, terwijl CSF analyse een duidelijke pleocytose (170 cellen/mm3; lymfocyten: 90%), verhoogd eiwit (120 mg/dL) en normale glucose (71 mg/dL, serum: 110 mg/dL) onthulde. EEG toonde diffuse trage activiteit met paroxysmale langzame golfuitbarstingen. Hersen-MRI toonde bilateraal versterkende T2 hyperintense laesies in de mediale temporale kwabben (Figuren 1(a) en 1(b)). Er werd een werkdiagnose van acute herpetische encefalitis gesteld en de patiënt werd behandeld met intraveneuze acyclovir en levetiracetam. Routine laboratoriumonderzoeken waren normaal. Serologische tests en CSF polymerase kettingreactie voor infectieuze pathogenen (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6, en Treponema pallidum) waren negatief. Op de derde dag van zijn ziekenhuisopname ontwikkelde de patiënt afasie, agitatie en prikkelbaarheid, vergezeld van twee gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen die werden behandeld met valproïnezuur. Zes dagen later werd hij weer koortsig, maar zijn cognitieve functie bleef achteruit gaan, ondanks behandeling met intraveneus acyclovir. Er werd een nieuwe lumbaalpunctie verricht die een normaal celgetal en eiwit aantoonde, met positieve oligoklonale banden. Een paraneoplastisch syndroom werd vermoed; daarom werden een CT van de borst-abdomen en een volledige gastro-intestinale endoscopie verricht. Borst CT toonde een rechter paratracheale lymfeklier massa die werd bevestigd met borst MRI (figuur 2). Bovendien toonden serologische tests voor onconeuronale antilichamen auto-antilichamen tegen Hu aan. Consultatie van de thoraxchirurg adviseerde een thoracotomie, waar een biopsie een grootcellig neuro-endocrien carcinoom aantoonde. De patiënt werd behandeld met intraveneuze corticosteroïden, carboplatine en etoposide en werd ontslagen met 40 mg prednisolon od, 500 mg valproïnezuur tds, 500 mg levetiracetam bd, en 25 mgr quetiapine ’s nachts. Zes maanden later had hij een volledige tumorremissie zoals aangetoond op de CT van de borst, de MRI-laesies zijn verdwenen, en de patiënt was volledig functioneel met een MMSE-score van 30/30.

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(a)
(b)

3. Discussie

Hierna beschrijven we een patiënt die koorts, verwardheid, anterograde amnesie en toevallen ontwikkelde binnen een paar dagen. MRI toonde bilateraal vergrotende laesies in de mediale temporale kwabben, compatibel met LE. LE is een groep van klinisch-pathologische entiteiten die de mediale temporale kwabben en andere limbische structuren (cingulate gyrus, orbitale cortex, en hypothalamus) aantasten, wat leidt tot persoonlijkheidsveranderingen, toevallen, bewustzijnsveranderingen en anterograde amnesie. MRI is van cruciaal belang voor de diagnose van deze aandoeningen, waarbij karakteristieke mediotemporale laesies worden ontdekt die al dan niet kunnen oplichten na contrasttoediening. De differentiële diagnose varieert sterk en omvat infectieuze oorzaken, paraneoplastische aandoeningen, Hashimoto’s encefalopathie, systemische lupus erythematosus, syndroom van Sjogren, toxisch-metabole encefalopathie (inclusief het syndroom van Korsakoff), primaire angiitis van het CZS, syfilis, hersenmetastase, laaggradig glioom, en gliomatosis cerebri . Volledige laboratoriumtesten sloten de meeste van de bovengenoemde oorzaken uit, terwijl CSF analyse een intense lymfocytische pleocytose aantoonde. Gebaseerd op de acute klinische presentatie en CSF resultaten, werd herpetische encefalitis aanvankelijk verdacht. De symmetrische limbische pathologie die op MRI werd getoond, trok de diagnose echter in twijfel, aangezien herpetische laesies zich voornamelijk unilateraal over de gehele temporale kwab uitbreiden. Bovendien konden serologische en PCR studies geen bewijs vinden van HSV of andere herpesvirus infectie en ondanks behandeling met intraveneuze acyclovir, had de patiënt een snel progressieve cognitieve achteruitgang. Bilaterale laesies in de mediale temporale kwabben zouden ook kunnen worden toegeschreven aan HHV-6 infectie die zelden is gerapporteerd na allogene hematopoietische stamceltransplantatie. PCR was echter negatief bij onze patiënt en sloot deze diagnose uit.

Een tweede CSF-analyse onthulde oligoklonale banden die wijzen op humorale auto-immuniteit tegen het CZS. Antilichamen tegen Hu werden gedetecteerd en een uitgebreide screening op onderliggende neoplasie bracht een grootcellig neuro-endocrien carcinoom van de long aan het licht. De associatie van LE met latente neuro-endocriene kanker en antilichamen tegen Hu stelde de diagnose anti-Hu PLE.

PLE is een immuun-gemedieerde aandoening, waarvoor het beste bewijs geleverd wordt door het aantonen van antineuronale antilichamen in de CSF en het serum van de patiënt. Deze antilichamen reageren met neuronale eiwitten die gewoonlijk door de tumor van de patiënt tot expressie worden gebracht, en de opsporing ervan vormt de basis van nuttige diagnostische tests. PLE volgt gewoonlijk een langduriger klinisch beloop dat gekenmerkt wordt door een geleidelijke evolutie van de symptomen binnen weken of maanden; het acute begin van encefalopathie met koorts en verwardheid bij onze patiënt, dat lijkt op acute virale encefalitis, is dus een ongewone presentatie.

Nog weinig gevallen van acute LE die niet geassocieerd zijn met herpetische infectie zijn recent in de literatuur gemeld. In Japan zijn gevallen van acute encefalitis gemeld met een klinische presentatie die lijkt op HSV-encefalitis. Deze gevallen toonden geen bewijs van HSV infectie en werden “niet-herpetische acute limbische encefalitis” genoemd als een mogelijke nieuwe subgroep van LE van onbekende etiologie. Onder deze in Japan beschreven gevallen is er echter een subgroep van ernstige maar vaak reversibele encefalitis die voornamelijk jonge vrouwen treft, “juveniele acute niet-herpetische encefalitis” genoemd. Bij veel van deze patiënten werd een antilichaam tegen NR1/NR2 heteromeren van de NMDA-receptor gedetecteerd; aldus werd een NMDAR encefalitis gediagnosticeerd. NMDAR encefalitis treft meestal jonge vrouwen en kan zich aanvankelijk presenteren als een virusachtige ziekte. Ongeveer 50% van deze patiënten heeft een onderliggende tumor, meestal een cystisch ovariumteratoom. Bovendien kunnen spanningsgeactiveerde kaliumkanaal complex antilichamen limbische encefalitis (voornamelijk LGI1) presenteren met acuut tot subacuut geheugenverlies, verwardheid, mediotemporale kwab aanvallen, agitatie, en andere psychiatrische kenmerken, evoluerend over meerdere dagen of weken.

Patiënten met anti-Hu antilichamen ontwikkelen LE die kan evolueren tot wijdverspreide encefalomyelitis. De meeste patiënten zijn rokers en de geassocieerde tumor is een longtumor in 85% van de patiënten (meestal een kleincellig longcarcinoom), terwijl er in 15% een extrathoracaal neoplasma is, waaronder prostaat, gastro-intestinaal, borst, blaas, pancreas, en eierstok. Echter, ongeveer 50% van de patiënten met deze tumoren en LE hebben geen antilichamen tegen Hu en een betere prognose dan patiënten met anti-Hu antilichamen.

Volgens eerder gepubliceerde series van anti-Hu PLE, is er geen acuut begin van symptomen gemeld die lijken op virale encefalitis. De evolutie van de symptomen was subacuut en bereikte een plateau binnen 6 maanden bij 95% van de patiënten, terwijl het chronisch en mild was met een langzame progressie over jaren bij 5%.

Tot op heden is er in de literatuur slechts een enkel geval bekend van PLE met kleincellige longkanker (beide gediagnosticeerd bij necropsie) die zich presenteerde als acute virale encefalitis met hoofdpijn, myalgie, en koorts. Er zijn ook twee gevallen bekend van PLE in combinatie met HSE. Het eerste geval had longadenocarcinoom en antilichamen tegen Ma2 en ontwikkelde HSV-encefalitis, bevestigd door CSF PCR na 6 weken. De tweede met antilichamen tegen Hu (geen identificeerbaar neoplasma) dat een HSV encefalitis werd bevestigd door postmortale immunocytochemie en positieve PCR uitgevoerd op temporale weefselextracten .