Paraneoplastic Limbic Encephalitis Resembling Acute Herpetic Encephalitis

Abstract

Wprowadzenie. Paranowotworowe limbiczne zapalenie mózgu (PLE) jest rzadkim zaburzeniem, które zwykle przebiega w sposób przewlekły lub podostry, charakteryzując się zmianami osobowości, utratą pamięci, napadami drgawkowymi i halucynacjami. Wczesne rozpoznanie jest trudne, a charakterystyczne objawy mogą być naśladowane przez wiele różnych schorzeń. Przedstawiamy przypadek PLE, który początkowo prezentował się jako ostre opryszczkowe zapalenie mózgu. Przedstawienie przypadku. 56-letni mężczyzna został przyjęty do szpitala z powodu ostrego bólu głowy, gorączki i splątania. W badaniu neurologicznym był zdezorientowany z wynikiem MMSE 15/30. Analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała znaczną pleocytozę limfocytarną. Postawiono prawdopodobne rozpoznanie ostrego opryszczkowego zapalenia mózgu i zastosowano leczenie acyklowirem. Wynik badania PCR płynu mózgowo-rdzeniowego był negatywny. Rezonans magnetyczny czaszki ujawnił obustronne hiperintensywne zmiany w przyśrodkowych płatach skroniowych z wzmocnieniem kontrastowym. Mimo leczenia acyklowirem stan chorego pogarszał się, dlatego podejrzewano zespół paranowotworowy. W tomografii komputerowej klatki piersiowej uwidoczniono masę węzła chłonnego przytchawiczego prawego, a biopsja wykazała neuroendokrynnego raka płuca. Stwierdzono również obecność autoprzeciwciał przeciwko Hu. Pacjent był leczony steroidami i chemioterapią. Po 6 miesiącach uzyskano całkowitą remisję guza i znaczną poprawę stanu neurologicznego. Omówienie. PLE rzadko może mieć ostry przebieg, który jest nie do odróżnienia od opryszczkowego zapalenia mózgu. Włączenie PLE do diagnostyki różnicowej ostrego zapalenia mózgu ma duże znaczenie kliniczne.

1. Wprowadzenie

Limbic encephalitis (LE) jest dość rzadkim schorzeniem, które dotyczy głównie struktur limbicznych i charakteryzuje się zmianami nastroju i osobowości, zaburzeniami snu, napadami drgawek, halucynacjami i utratą pamięci krótkotrwałej, która może przejść w otępienie. U większości pacjentów z typowym LE rozpoznanie sugerowane jest na podstawie obrazu klinicznego, w połączeniu z wynikami EEG (aktywność padaczkowa w jednym lub obu płatach skroniowych oraz ogniskowa lub uogólniona wolna aktywność), MRI (hiperintensywne sygnały w przyśrodkowej części jednego lub obu płatów skroniowych) oraz wskazanymi zmianami zapalnymi w płynie mózgowo-rdzeniowym. Chociaż nieparaneoplastyczne i paraneoplastyczne limbiczne zapalenie mózgu (PLE) mają podobne cechy kliniczne, identyfikacja przyczyny paraneoplastycznej zwykle zależy od znalezienia guza, przeciwciał paraneoplastycznych lub obu .

PLE wynika z produkcji białka neuronalnego przez guz, co wytrąca reakcję immunologiczną (humoralną i T-komórkową) skierowaną zarówno przeciwko guzowi, jak i samemu ośrodkowemu układowi nerwowemu. Istnieją dwa typy PLE, jeden z przeciwciałami przeciwko antygenom wewnątrzkomórkowym, takim jak Hu, Ma2, CRMP5 i amfifizyna, który jest uważany za mediowany przez komórki T, oraz LE z przeciwciałami przeciwko antygenom błony komórkowej, takim jak LGI1, CASPR2, NMDA, AMPA i GABA. Przeciwciała te są bardziej prawdopodobne, że są bezpośrednio zaangażowane w patogenezę; dlatego te formy LE lepiej reagują na leczenie immunologiczne. Chociaż zwykle są to postacie nieparanowotworowe, to jednak istnieje zmienny odsetek guza towarzyszącego. PLE jest powikłaniem kilku rodzajów nowotworów, głównie drobnokomórkowego raka płuca, nowotworów zarodkowych jądra, raka piersi, grasiczaka, chłoniaka Hodgkina lub teratoma. PLE ma zwykle podostry lub przewlekły przebieg kliniczny, z progresją objawów w ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy.

W niniejszej pracy opisano przypadek pacjenta z PLE, który początkowo prezentował się jako ostre opryszczkowe zapalenie mózgu.

2. Prezentacja przypadku

56-letni mężczyzna został przyjęty do szpitala z powodu bólu głowy, gorączki (do 38°C) i ostrego stanu splątania od dwóch dni. W wywiadzie stwierdzono u niego nadciśnienie tętnicze, na które przyjmował perindopril w dawce 4 mg, oraz intensywne palenie tytoniu (40 cygar dziennie). W rodzinie nie było członków z zaburzeniami neurologicznymi. W badaniu neurologicznym był czujny, ale zdezorientowany, z wynikiem Mini Mental Status Examination (MMSE) 15/30 (orientacja w czasie 1/5, orientacja w miejscu 1/5, rejestracja 3/3, uwaga i kalkulacja 1/5, przypominanie 0/3, język i złożone polecenia 8/8, budowa 1/1). Nie stwierdzono objawów oponowych ani piramidowych, nerwy czaszkowe były nienaruszone i nie było dowodów na dysfunkcję sensoryczną.

Komputerowa tomografia komputerowa mózgu była prawidłowa, natomiast analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała znaczną pleocytozę (170 komórek/mm3; limfocyty: 90%), zwiększone stężenie białka (120 mg/dl) i prawidłowe stężenie glukozy (71 mg/dl, surowica: 110 mg/dl). W badaniu EEG stwierdzono rozlaną wolną aktywność z napadowymi wybuchami fal wolnych. Rezonans magnetyczny mózgu ujawnił obustronnie wzmacniające się zmiany hiperintensywne T2 w przyśrodkowych płatach skroniowych (ryc. 1(a) i 1(b)). Postawiono robocze rozpoznanie ostrego opryszczkowego zapalenia mózgu, a pacjent był leczony dożylnie acyklowirem i lewetyracetamem. Rutynowe badania laboratoryjne były prawidłowe. Badania serologiczne i łańcuchowa reakcja polimerazy płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku patogenów zakaźnych (HSV1/2, VZV, CMV, HHV-6 i Treponema pallidum) były ujemne. W trzecim dniu hospitalizacji u chorego wystąpiła afazja, pobudzenie i drażliwość, którym towarzyszyły dwa uogólnione napady toniczno-kloniczne, które leczono kwasem walproinowym. Sześć dni później pacjent stracił przytomność, ale jego funkcje poznawcze nadal się pogarszały, pomimo leczenia acyklowirem podawanym dożylnie. Ponownie wykonano nakłucie lędźwiowe, które wykazało prawidłową liczbę komórek i białka, z dodatnimi pasmami oligoklonalnymi. Podejrzewano zespół paranowotworowy, dlatego wykonano TK klatki piersiowej i jamy brzusznej oraz pełną endoskopię przewodu pokarmowego. Tomografia komputerowa klatki piersiowej wykazała masę węzła chłonnego przytchawiczego prawego, która została potwierdzona w badaniu MRI klatki piersiowej (ryc. 2). Dodatkowo w badaniach serologicznych na obecność przeciwciał onkoneuronalnych stwierdzono autoprzeciwciała przeciwko Hu. Konsultacja torakochirurgiczna zaleciła wykonanie torakotomii, w której biopsja wykazała raka neuroendokrynnego wielkokomórkowego. Pacjent był leczony dożylnymi kortykosteroidami, karboplatyną i etopozydem, po czym został wypisany do domu z dawką 40 mg prednizolonu od, 500 mg kwasu walproinowego tds, 500 mg lewetyracetamu dd i 25 mg kwetiapiny na noc. Sześć miesięcy później uzyskano całkowitą remisję guza, co wykazano w TK klatki piersiowej, zmiany w MRI ustąpiły, a pacjent był w pełni sprawny z wynikiem MMSE 30/30.

(a)

(b)

(a)
(b)

(a)

(b)

(a)
(b)

Rycina 2

Ośmiowy (a) i koronalny (b) obraz MR klatki piersiowej przedstawiają masę węzła chłonnego przytchawiczego prawego.

3. Dyskusja

W niniejszym raporcie przedstawiono przypadek pacjenta, u którego w ciągu kilku dni wystąpiła gorączka, dezorientacja, amnezja wsteczna i drgawki. Rezonans magnetyczny ujawnił obustronne zmiany wzmacniające w przyśrodkowych płatach skroniowych, zgodne z LE. LE obejmuje grupę jednostek kliniczno-patologicznych, które wpływają na przyśrodkowe płaty skroniowe i inne struktury limbiczne (zakręt obręczy, kora oczodołowo-czołowa i podwzgórze), prowadząc do zmian osobowości, napadów drgawkowych, zaburzeń świadomości i niepamięci wstecznej. MRI ma kluczowe znaczenie w diagnostyce tych zaburzeń, ujawniając charakterystyczne zmiany śródskroniowe, które mogą, ale nie muszą ulec wzmocnieniu po podaniu kontrastu. Diagnostyka różnicowa jest bardzo zróżnicowana i obejmuje przyczyny infekcyjne, zaburzenia paranowotworowe, encefalopatię Hashimoto, toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjogrena, encefalopatię toksyczno-metaboliczną (w tym zespół Korsakoffa), pierwotne zapalenie naczyniówki OUN, kiłę, przerzuty do mózgu, glejaka małego stopnia i gliomatosis cerebri. Pełne badania laboratoryjne wykluczyły większość z wyżej wymienionych przyczyn, natomiast analiza płynu mózgowo-rdzeniowego wykazała nasiloną pleocytozę limfocytarną. Na podstawie ostrego obrazu klinicznego i wyników badań płynu mózgowo-rdzeniowego początkowo podejrzewano opryszczkowe zapalenie mózgu. Jednak symetryczna patologia układu limbicznego widoczna w badaniu MRI poddała w wątpliwość to rozpoznanie, ponieważ zmiany opryszczkowe postępowały głównie jednostronnie w całym płacie skroniowym. Ponadto w badaniach serologicznych i PCR nie wykryto żadnych dowodów na zakażenie HSV lub innym herpeswirusem, a mimo leczenia dożylnym acyklowirem u pacjentki obserwowano szybko postępujące pogorszenie funkcji poznawczych. Obustronne zmiany w przyśrodkowych płatach skroniowych mogą być również przypisane zakażeniu HHV-6, które rzadko było zgłaszane po allogenicznym przeszczepie krwiotwórczych komórek macierzystych. Jednakże, PCR był negatywny u naszego pacjenta i wykluczył to rozpoznanie.

Druga analiza CSF ujawniła oligoklonalne pasma wskazujące na humoralną autoimmunizację przeciwko OUN. Wykryto przeciwciała przeciwko Hu, a rozległe badania przesiewowe w kierunku nowotworów leżących u podłoża choroby ujawniły raka neuroendokrynnego wielkokomórkowego płuc. Skojarzenie LE z utajonym rakiem neuroendokrynnym i przeciwciałami przeciwko Hu postawiło diagnozę anty-Hu PLE .

PLE jest zaburzeniem o podłożu immunologicznym, którego najlepszym dowodem jest wykazanie przeciwciał antyneuronalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym i surowicy pacjenta. Przeciwciała te reagują z białkami neuronalnymi, które są zwykle wyrażane przez guz pacjenta, a ich wykrycie jest podstawą użytecznych testów diagnostycznych. PLE ma zwykle bardziej przewlekły przebieg kliniczny, charakteryzujący się stopniową ewolucją objawów w ciągu tygodni lub miesięcy; dlatego ostry początek encefalopatii z gorączką i dezorientacją u naszego pacjenta, imitujący ostre wirusowe zapalenie mózgu, stanowi rzadką postać choroby.

W literaturze opisano ostatnio kilka przypadków ostrej LE, które nie są związane z zakażeniem opryszczkowym. W Japonii opisano przypadki ostrego zapalenia mózgu o obrazie klinicznym podobnym do zapalenia mózgu wywołanego przez HSV. Przypadki te nie wykazywały dowodów na zakażenie HSV i zostały nazwane „nieherpetycznym ostrym limbicznym zapaleniem mózgu” jako możliwa nowa podgrupa LE o nieznanej etiologii. Jednak wśród opisanych w Japonii przypadków istnieje podgrupa ciężkich, ale często odwracalnych zapaleń mózgu, które dotyczą głównie młodych kobiet, zwanych „młodzieńczym ostrym nieherpetycznym zapaleniem mózgu”. U wielu z tych pacjentów wykryto przeciwciała przeciwko heteromerom NR1/NR2 receptora NMDA, co pozwoliło na rozpoznanie zapalenia mózgu typu NMDAR. NMDAR encephalitis zwykle dotyka młodych kobiet i może początkowo objawiać się jako choroba wirusopodobna. Około 50% tych pacjentów ma leżący u podłoża guz, zwykle torbielowaty teratoma jajnika. Ponadto, kompleks przeciwciał przeciwko kompleksowi kanałów potasowych bramkowanych napięciem, limbiczne zapalenie mózgu (głównie LGI1) może objawiać się ostrym lub podostrym początkiem z utratą pamięci, dezorientacją, napadami płatów śródskroniowych, pobudzeniem i innymi cechami psychiatrycznymi, rozwijającymi się w ciągu kilku dni lub tygodni.

Pacjenci z przeciwciałami anty-Hu rozwijają LE, które może przejść w rozległe zapalenie mózgu i rdzenia. Większość pacjentów to palacze, a guzem towarzyszącym u 85% pacjentów jest guz płuca (zwykle drobnokomórkowy rak płuca), podczas gdy u 15% występuje nowotwór pozawątrobowy, w tym prostaty, przewodu pokarmowego, piersi, pęcherza moczowego, trzustki i jajnika. Jednak około 50% pacjentów z tymi nowotworami i LE nie ma przeciwciał przeciwko Hu i ma lepsze rokowanie niż pacjenci z przeciwciałami anty-Hu .

Zgodnie z wcześniejszymi opublikowanymi seriami anty-Hu PLE, nie zgłoszono ostrego początku objawów naśladujących wirusowe zapalenie mózgu . Ewolucja objawów była podostra, osiągając plateau w ciągu 6 miesięcy u 95% pacjentów, podczas gdy była przewlekła i łagodna, powodując powolną progresję przez lata u 5% pacjentów. Do tej pory w literaturze jest tylko jeden opis przypadku PLE z drobnokomórkowym rakiem płuca (oba rozpoznane podczas sekcji zwłok), który przedstawiał się jako ostre wirusowe zapalenie mózgu z bólem głowy, bólem mięśni i gorączką. Opisano również dwa przypadki PLE współistniejącego z HSE. Pierwszy z nich z gruczolakorakiem płuc i przeciwciałami przeciwko Ma2, u którego po 6 tygodniach rozwinęło się wirusowe zapalenie mózgu potwierdzone metodą PCR CSF. Drugi z przeciwciałami przeciwko Hu (bez rozpoznawalnego nowotworu), u którego zapalenie mózgu wywołane przez HSV zostało potwierdzone pośmiertną immunocytochemią i pozytywnym wynikiem PCR wykonanym na ekstraktach tkanki skroniowej .