Proteinbindningsförändringar och läkemedelsinteraktioner: Vad vet vi?

Hr S, 47 år, väger 209 lb och har en historia av anfallssyndrom, bipolär sjukdom som inte är specificerad på annat sätt, hypertoni och typ 2-diabetes mellitus. Han kommer till akutmottagningen efter att inte ha tagit sina mediciner på två dagar när han var på semester. Han har ökad energi, minskad sömn och pressat tal och insisterar på att gå upp till 10 timmar per dag ”som förberedelse för ett maraton”, trots att han har ett 4 cm stort fotsår. Hans familj rapporterar att han hade varit följsam med sina mediciner fram till den aktuella incidenten.

Mr S har inga kända läkemedelsallergier. Hans mediciner inkluderar oral divalproexnatrium med fördröjd frisättning (valproinsyra ), 1 000 mg två gånger om dagen, oral lisinopril, 20 mg varje morgon, och insulin glargin, 22 enheter subkutant varje kväll.

En komplett blodräkning, grundläggande metabolisk panel, kreatinkinasnivå, VPA-nivå och drogscreening i urinen är beställda. Relevanta resultat inkluderar en serumkreatininnivå på 1,4 mg/dL (normalintervall: 0,6 till 1,2 mg/dL), en glukosserumnivå på 188 mg/dL (normalintervall: 70 till 100 mg/dL) och en VPA-nivå på 23 mcg/mL (terapeutiskt intervall: 50 till 125 mcg/mL). En leverfunktionspanel är inom normala gränser: albuminnivå på 3,9 g/dL, aspartataminotransferasnivå på 18 IE/L och alaninaminotransferasnivå på 14 IE/L. Mot bakgrund av S:s anfallshistoria konsulteras neurologin och man beslutar att fortsätta behandla honom med VPA eftersom han har varit anfallsfri i 4,5 år och denna medicinering också har hjälpt honom med hans bipolära störning.

Han läggs in på sjukhus och hans hemmamedicinering återupptas i de nuvarande doserna. På sjukhusets dag 3 är herr S:s VPA-nivå 62 mcg/mL, hans besatthet av ett maratonlopp har avtagit och hans sömnmönster har normaliserats. Infektionssjukdomar och fotvård konsulteras för hans diabetiska fotinfektion, som har sårat ner till benet. IV ertapenem, 1 000 mg/d, påbörjas med planer på debridering följande vecka. Två dagar senare får S ett bevittnat anfall; hans VPA-nivå är 9 mcg/mL.

En vanlig fråga som ställs till apotekare är: ”Kommer förändringar i proteinbindning att påverka läkemedelsdoser?”. I den här artikeln beskriver jag hur förändringar i proteinbindning kan uppstå och hur komplex dynamiken är. Att vara starkt bunden till ett protein innebär vanligtvis inte att alla läkemedel kommer att interagera, men vissa interaktioner kan vara viktiga. Den här artikeln omfattar inte läkemedel som binder till hormoner.

Varför är proteinbindning viktigt? När ett läkemedel är bundet till plasmaprotein är det inte fritt att verka. Det kan ske en fördröjning av den terapeutiska effekten (eftersom inget läkemedel är tillgängligt för att reagera), fördröjd eliminering eller eventuellt undanträngning av ett annat proteinbundet läkemedel. Dessutom tenderar läkemedel att inte passera blod-hjärnbarriären eller elimineras när de är bundna. Om t.ex. ett läkemedel är bundet till 99 % (vilket innebär att 1 % är fritt) och förskjutning nu innebär att 2 % av läkemedlet är fritt, har denna händelse fördubblat mängden fritt läkemedel. När det obundna läkemedlet elimineras kan det läkemedel som är bundet till proteinet fungera som en reservoar. Det finns ett dynamiskt förhållande mellan det bundna läkemedlet, det obundna läkemedlet och elimineringshastigheten.

Vilka proteiner binder läkemedel vanligen till? De proteiner som ofta förknippas med bindning är albumin, alfa-1-syraglykoprotein (AAG) och lipoproteiner. Albumin utgör 60 % av det totala plasmaproteinet i plasma. Lipoproteiner inkluderar mycket högdensitetslipoprotein (VHDL), högdensitetslipoprotein (HDL), mycket lågdensitetslipoprotein (VLDL) och lågdensitetslipoprotein (LDL).1 Läkemedel som binder till lipoproteiner är bland annat ciklosporin, takrolimus och propofol.2

Fortsatt till: Vilka vanliga sjukdomstillstånd kan orsaka hypoalbuminemi?